Naloxone as mitochondrial phenotype rescuer in a 3D bioprinted LCHADD/VLCADD model
تُظهر هذه الدراسة أن مضاد الأفيون "نالوكسون" يستعيد مورفولوجيا الميتوكوندريا ويعيد التوعي الدموي في نموذج مطبوع ثلاثي الأبعاد لمرضى نقص LCHADD/VLCADD عن طريق تثبيط الإجهاد التأكسدي الناجم عن NOX2، مما يشير إلى إمكانية استخدامه كعلاج إنقاذ للأزمات الأيضية لدى هؤلاء المرضى.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
بالنسبة لملايين البشر، تُعد قدرة الجسم على تحويل الدهون إلى طاقة عملية سلسة وتلقائية. ولكن بالنسبة لمجموعة صغيرة من الأفراد الذين وُلدوا باضطرابات أيضية نادرة، تكون هذه العملية الأساسية لتحويل الوقود معطلة. فعندما يصاب هؤلاء المرضى بالجوع، أو المرض، أو يواجهون متطلبات عالية للطاقة، لا تستطيع أجسامهم معالجة الدهون طويلة السلسلة، مما يؤدي إلى تراكم خطير للمنتجات الثانوية السامة وانخفاض مفاجئ في الطاقة. هذه الحالة، المعروفة باسم اضطراب أكسدة الأحماض الدهنية طويلة السلسلة، تضرب القلب والعضلات بقوة، وغالبًا ما تسبب أزمات تهدد الحياة. وبينما يدير الأطباء حاليًا هذه الحالة عبر حميات غذائية صارمة ومكملات محددة، إلا أن هذه العلاجات تظل داعمة في مجملها؛ فهي تساعد الجسم على الالتفاف حول المشكلة لكنها لا تصلح الضرر الخلوي الكامن. ولعقود من الزمن، كافح الباحثون لإيجاد طريقة لاختبار علاجات جديدة لأن المرض نادر للغاية لدرجة عدم توفر مجموعات كبيرة من المرضى للتجارب السريرية، كما أن النماذج الحيوانية الموجودة لا تحاكي التجربة البشرية بشكل كامل.
قام فريق من العلماء في جامعة إنسبروك الطبية الآن ببناء نوع جديد من ساحات الاختبار لسد هذه الفجوة. فبدلاً من الاعتماد على الحيوانات أو أطباق الخلايا البسيطة، أنشأوا نموذجًا بشريًا ثلاثي الأبعاد للأنسجة يحاكي البيئة المعقدة داخل الجسم. وباستخدام تقنية تسمى الطباعة الحيوية ثلاثية الأبعاد، قاموا بتجميع هياكل نسيجية دقيقة ذات أوعية دموية تحتوي على خلايا سليمة وخلايا مأخوذة مباشرة من مرضى يعانون من هذا الاضطراب. سمحت هذه المنصة لهم بمراقبة كيف يلحق المرض الضرر بنظام دعم الجسم، واختبار ما إذا كان يمكن لدواء شائع وموجود بالفعل أن يعكس هذا الضرر. ويشير عملهم إلى أن دواءً يُستخدم بالفعل لعلاج جرعات الأفيون الزائدة قد يوفر طريقة جديدة لحماية المرضى أثناء الأزمات الأيضية عن طريق إصلاح الآلية ذاتها التي تولد الطاقة.
بدأ الباحثون بالنظر في الخلايا نفسها؛ حيث أخذوا عينات جلد من مرضى يعانون من نوعين محددين من هذا الاضطراب، وهما LCHADD وVLCADD، وزرعوها في المختبر. وتحت المجهر، بدت خلايا هؤلاء المرضى مختلفة عن الخلايا السليمة؛ إذ كانت الميتوكوندريا الخاصة بهم —وهي محطات الطاقة الصغيرة داخل كل خلية التي تحول الغذاء إلى طاقة— محطمة إلى قطع صغيرة ومتناثرة بدلاً من أن تشكل شبكات طويلة ومتصلة كما هو مشهد في الخلايا السليمة. وقد رافق هذا التجزؤ طفرة في أنواع الأكسجين التفاعلية، وهي جزيئات غير مستقرة تعمل مثل "الصدأ الداخلي"، مما يتلف الخلية من الداخل إلى الخارج. أدرك العلماء أن هذا الإجهاد التأكسدي هو على الأرجح السبب وراء تكسر الميتوكوندريا، لذا اختبروا ما إذا كان وقف إنتاج هذا "الصدأ" يمكن أن يصلح الخلايا.
لقد عالجوا خلايا المرضى بعقار "نالكسون"، وهو دواء معروف بقدرته على عكس جرعات الأفيون الزائدة، ولكنه يمتلك أيضًا القدرة على حصر إنزيم معين ينتج جزيئات الأكسجين الضارة. كانت النتائج مذهلة؛ ففي غضัง ثلاثة أيام، بدأت الميتوكوندريا المتجزئة في خلايا المرضى بالاتصال مجددًا، لتشكل شبكات طويلة وصحية مرة أخرى. وانخفضت مستويات جزيئات الأكسجين الضارة إلى المستويات الطبيعية، وتوقفت الخلايا عن استهلاك الجلوكوز بالمعدل المتسارع وغير الفعال الذي كانت تستخدمه للتعويض عن أنظمة الطاقة المعطلة لديها. والأهم من ذلك، عندما أعطى الباحثون العلاج نفسه للخلايا السليمة، لم يتغير شيء؛ فلم يغير الدواء الخلايا التي كانت تعمل بشكل صحيح بالفعل، مما يشير إلى أنه يستهدف حالة المرض تحديدًا دون المساس بالبيولوجيا الطبيعية.
لفهم كيف حدث ذلك، نظر الفريق في البروتينات التي تتحكم في شكل الميتوكوندريا، ووجدوا أن الدواء استعاد التوازن بين بروتينين رئيسيين: أحدهما يساعد الميتوكوندريا على الاندماج معًا، والآخر يساعدها على الانقسام. في خلايا المرضى غير المعالجة، فُقد هذا التوازن، مما ترك محطات الطاقة عالقة في حالة معطلة. ساعد الدواء الخلايا على استعادة القدرة على إعادة تشكيل هياكلها الداخلية، مما سمح لها بالتخلص من الأجزاء التالفة وإعادة بناء شبكات وظيفية. امتد هذا الإصلاح إلى ما هو أبعد من مجرد محطات الطاقة؛ فقد حلل الباحثون التعليمات الجينية داخل الخلايا واكتشفوا أن المرض قد فعّل "برنامج ضغط" جعل الخلايا تتصرف مثل الأنسجة الندبية، حيث تنتج أليافًا سميكة وصلبة وتغير شكلها. وقد أوقف الدواء برنامج الضغط هذا، مما أعاد الخلايا إلى حالة أكثر استرخاءً وصحة.
ومع ذلك، فإن الاختبار الأكثر أهمية جرى في نماذج الأنسجة المطبوعة حيوياً ثلاثية الأبعاد. فقد طبع العلماء حلقات صغيرة من الأنسجة تحتوي على مزيج من خلايا المرضى، وخلايا الأوعية الدموية، والخلايا الجذعية. وفي النماذج التي بُنيت باستخدام خلايا المرضى غير المعالجة، فشلت الأوعية الدموية في التكون بشكل صحيح؛ إذ كانت الشبكات شحيحة وقصيرة وغير متصلة، وغير قادرة على إنشاء الشبكة المعقدة اللازمة لتزويد الأكسجين والمواد المغذية. حدث هذا الفشل لأن الخلايا المجهدة للمرض كانت تنتج بيئة ليفية صلبة تمنع الأوعية الدموية من النمو. وعندما أضاف الباحثون الدواء إلى هذه النماذج، تغيرت النتيجة بشكل دراماتيكي؛ حيث نمت الأوعية الدموية لتصبح أطول، وتفرعت بشكل متكرر أكثر، وشكلت شبكات كثيفة وصحية تشبه تمامًا تلك الموجودة في النماذج المبنية من خلايا سليمة. لقد أزال الدوا طريقًا، مما سمح للنسيج ببناء نظام دعم الحياة الخاص به.
تشير هذه الدراسة إلى أن الضرر الناجم عن هذه الاضطرابات الأيضية النادرة لا يقتصر على إنزيم واحد معطل، بل يمتد إلى بنية وسلوك الخلايا ذاتها. ومن خلال حظر إنتاج جزيئات الأكسجين الضارة، يبدو أن النالكسون يوقف سلسلة الأضرار هذه، مما يسمح للخلايا بإصلاح أنظمة الطاقة لديها ودعم نمو أوعية دموية صحية. وبينما أُجري هذا البحث في بيئة مختبرية ولا يثبت بعد أن الدواء سيعمل كعلاج في البشر، إلا أنه يقدم طريقة جديدة وقوية لاختبار العلاجات. توفر نماذج الأنسجة المطبوعة ثلاثية الأبعاد منصة بشرية واقعية لفحص الأدوية التي يمكنها إصلاح الجذور الخلوية العميقة للمرض، والانتقال من مجرد الإدارة الغذائية البسيطة إلى إمكانية استعادة قدرة الجسم على توليد الطاقة عندما تكون هناك حاجة ماسة إليها.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.