Naloxone as mitochondrial phenotype rescuer in a 3D bioprinted LCHADD/VLCADD model
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि ओपिओइड प्रतिपक्षी (antagonist) नालोक्सोन, NOX2-जनित ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस को रोककर, LCHADD/VLCADD के एक 3D बायोप्रिंटेड मॉडल में माइटोकॉन्ड्रियल आकारिकी (morphology) को बचाता है और संवहनीकरण (vascularization) को बहाल करता है, जो इन रोगियों में मेटाबॉलिक संकट के लिए एक बचाव चिकित्सा के रूप में इसकी क्षमता का सुझाव देता है।
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लाखों लोगों के लिए, शरीर की वसा (फैट) को ऊर्जा में बदलने की क्षमता एक सहज, स्वचालित प्रक्रिया है। लेकिन दुर्लभ मेटाबॉलिक विकारों के साथ पैदा हुए व्यक्तियों के एक छोटे समूह के लिए, यह आवश्यक ईंधन रूपांतरण टूट जाता है। जब ये रोगी उपवास करते हैं, बीमार होते हैं, या उच्च ऊर्जा मांगों का सामना करते हैं, तो उनके शरीर लंबी श्रृंखला वाले वसा (long-chain fats) को संसाधित नहीं कर पाते, जिससे जहरीले उपोत्पादों का खतरनाक संचय और ऊर्जा में अचानक गिरावट आती है। यह स्थिति, जिसे लॉन्ग-चेन फैटी एसिड ऑक्सीडेशन डिसऑर्डर के रूप में जाना जाता है, हृदय और मांसपेशियों को सबसे अधिक प्रभावित करती है, जिससे अक्सर जीवन के लिए खतरा पैदा करने वाले संकट उत्पन्न होते हैं। हालांकि डॉक्टर वर्तमान में सख्त आहार और विशिष्ट सप्लीमेंट्स के साथ इस स्थिति का प्रबंधन करते हैं, लेकिन ये उपचार काफी हद तक सहायक (supportive) हैं; वे शरीर को बाधाओं के चारों ओर काम करने में मदद करते हैं लेकिन अंतर्निहित कोशिकीय क्षति को ठीक नहीं करते हैं। दशकों से, शोधकर्ता नई चिकित्सा पद्धतियों का परीक्षण करने का तरीका खोजने के लिए संघर्ष कर रहे हैं क्योंकि यह बीमारी इतनी दुर्लभ है कि नैदानिक परीक्षणों (clinical trials) के लिए बड़े समूहों की उपलब्धता नहीं है, और मौजूदा पशु मॉडल मानव अनुभव की पूरी तरह से नकल नहीं कर पाते हैं।
इनने गैप को पाटने के लिए मेडिकल यूनिवर्सिटी ऑफ इनसब्रुक के वैज्ञानिकों की एक टीम ने अब एक नए प्रकार का परीक्षण स्थल बनाया है। जानवरों या साधारण सेल डिशों पर निर्भर रहने के बजाय, उन्होंने मानव ऊतक (tissue) का एक जीवित, त्रि-आयामी (3D) मॉडल बनाया जो शरीर के भीतर के जटिल वातावरण की नकल करता है। 3D बायोप्रिंटिंग नामक तकनीक का उपयोग करके, उन्होंने स्वस्थ कोशिकाओं और सीधे रोगियों से ली गई कोशिकाओं वाले सूक्ष्म, संवहनी (vascularized) ऊतक संरचनाओं को संयोजित किया। इस प्लेटफॉर्म ने उन्हें यह देखने की अनुमति दी कि बीमारी शरीर की सहायता प्रणाली को कैसे नुकसान पहुँचाती है और यह परीक्षण करने की भी कि क्या एक सामान्य, मौजूदा दवा इस नुकसान को उलट सकती है। उनका कार्य बताता है कि ओपिओइड ओवरडोज के इलाज के लिए पहले से उपयोग की जाने वाली एक दवा, मरीजों को मेटाबॉलिक संकट के दौरान बचाने का एक नया तरीका प्रदान कर सकती है, जो उस मशीनरी को ठीक करती है जो ऊर्जा उत्पन्न करती है।
शोधकर्ताओं ने शुरुआत कोशिकाओं के अध्ययन से की। उन्होंने दो विशिष्ट प्रकार के विकारों, LCHADD और VLCADD वाले रोगियों के त्वचा के नमूने लिए और उन्हें लैब में विकसित किया। सूक्ष्मदर्शी के नीचे, ये रोगी कोशिकाएं स्वस्थ कोशिकाओं से भिन्न दिखाई दीं। उनके माइटोकॉन्ड्रिया—कोशिकाओं के भीतर मौजूद वे नन्हे पावर प्लांट जो भोजन को ऊर्जा में बदलते हैं—स्वस्थ कोशिकाओं में दिखने वाले लंबे, जुड़े हुए नेटवर्क के बजाय छोटे, बिखरे हुए टुकड़ों में टूट गए थे। इस विखंडन (fragmentation) के साथ ही 'रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज' में उछाल आया, जो अस्थिर अणु हैं और आंतरिक जंग की तरह काम करते हुए कोशिका को अंदर से नुकसान पहुँचाते हैं। वैज्ञानिक जानते थे कि यह ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस ही संभवतः टूटे हुए माइटोकॉन्ड्रिया का कारण था, इसलिए उन्होंने यह परीक्षण किया कि क्या इस "जंग" के उत्पादन को रोकने से कोशिकाओं की मरम्मत हो सकती है।
उन्होंने रोगी कोशिकाओं को नालोक्सोन (naloxone) से उपचारित किया, जो मुख्य रूप से ओपिओइड ओवरडोज को उलटने के लिए जानी जाने वाली दवा है, लेकिन इसमें हानिकारक ऑक्सीजन अणुओं को उत्पन्न करने वाले एक विशिष्ट एंजाइम को ब्लॉक करने की क्षमता भी है। परिणाम चौंकाने वाले थे। तीन दिनों के भीतर, रोगी कोशिकाओं में खंडित माइटोकॉन्ड्रिया फिर से जुड़ने लगे और फिर से लंबे, स्वस्थ नेटवर्क बनाने लगे। नुकसान पहुँचाने वाले ऑक्सीजन अणुओं का स्तर सामान्य हो गया, और कोशिकाओं ने उस उन्ग्रत, अक्षम दर पर ग्लूकोज का सेवन करना बंद कर दिया, जिसका वे अपने टूटे हुए ऊर्जा तंत्र की भरपाई के लिए उपयोग कर रही थीं। महत्वपूर्ण रूप से, जब शोधकर्ताओं ने स्वस्थ कोशिकाओं को भी यही उपचार दिया, तो कुछ भी नहीं बदला। दवा ने उन कोशिकाओं को परिवर्तित नहीं किया जो पहले से ही सही ढंग से कार्य कर रही थीं, जिससे पता चलता है कि यह सामान्य जीव विज्ञान को बाधित किए बिना विशेष रूप से रोग की स्थिति को लक्षित करती है।
यह समझने के लिए कि यह कैसे हुआ, टीम ने उन प्रोटीनों को देखा जो माइटोकॉन्ड्रियल आकार को नियंत्रित करते हैं। उन्होंने पाया कि दवा ने दो प्रमुख प्रोटीनों के बीच संतुलन बहाल कर दिया: एक जो माइटोकॉन्ड्रिया को आपस में जुड़ने में मदद करता है और दूसरा जो उन्हें विभाजित करने में मदद करता है। अनुपचारित रोगी कोशिकाओं में, यह संतुलन खो गया था, जिससे पावर प्लांट एक टूटी हुई अवस्था में फंस गए थे। दवा ने कोशिकाओं को उनकी आंतरिक संरचनाओं को पुनर्गठित करने की क्षमता वापस दिलाने में मदद की, जिससे वे क्षतिग्रस्त हिस्सों को साफ करने और कार्यात्मक नेटवर्क बनाने में सक्षम हुईं। यह मरम्मत केवल पावर प्लांट तक ही सीमित नहीं थी। शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं के भीतर आनुवंशिक निर्देशों का विश्लेषण किया और पाया कि बीमारी ने एक "स्ट्रेस प्रोग्राम" को सक्रिय कर दिया था जिसने कोशिकाओं को निशान ऊतक (scar tissue) की तरह व्यवहार करने, मोटे, कठोर रेशे बनाने और उनके आकार को बदलने के लिए प्रेरित किया। दवा ने इस स्ट्रेस प्रोग्राम को बंद कर दिया, जिससे कोशिकाएं एक अधिक आरामदायक, स्वस्थ अवस्था में लौट आईं।
हालांकि, सबसे महत्वपूर्ण परीक्षण 3D बायोप्रिंटेड मॉडलों में किया गया। वैज्ञानिकों ने रोगी कोशिकाओं, रक्त वाहिका कोशिकाओं और स्टेम कोशिकाओं के मिश्रण वाले ऊतक के सूक्ष्म छल्ले प्रिंट किए। उन मॉडलों में जो अनुपचारित रोगी कोशिकाओं से बने थे, रक्त वाहिकाएं ठीक से विकसित नहीं हो पाईं। नेटवर्क विरल, छोटे और असंबद्ध थे, जो ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की आपूर्ति के लिए आवश्यक जटिल जाल बनाने में असमर्थ थे। यह विफलता इसलिए हुई क्योंकि तनावग्रस्त रोगी कोशिकाएं एक कठोर, फाइब्रोटिक वातावरण बना रही थीं जिसने रक्त वाहिकाओं को बढ़ने से रोक दिया। जब शोधकर्ताओं ने इन मॉडलों में दवा डाली, तो परिणाम नाटकीय रूप रूप से बदल गया। रक्त वाहिकाएं लंबी हुईं, अधिक शाखाएं बनीं और उन्होंने घने, स्वस्थ नेटवर्क बनाए जो स्वस्थ कोशिकाओं से बने मॉडलों के बिल्कुल समान थे। दवा ने अनिवार्य रूप से रास्ता साफ कर दिया, जिससे ऊतक अपने स्वयं के जीवन-रक्षक तंत्र का निर्माण करने में सक्षम हुए।
यह अध्ययन सुझाव देता है कि इन दुर्लभ मेटाबॉलिक विकारों से होने वाला नुकसान केवल एक टूटे हुए एंजाइम तक सीमित नहीं है, बल्कि यह कोशिकाओं की संरचना और व्यवहार तक फैल जाता है। हानिकारक ऑक्सीजन अणुओं के उत्पादन को रोककर, नालोक्सोन इस क्षति के सिलसिले को रोकने में सक्षम प्रतीत होता है, जिससे कोशिकाएं अपनी ऊर्जा प्रणालियों की मरम्मत कर पाती हैं और स्वस्थ रक्त वाहिकाओं के विकास में सहायता करती हैं। हालांकि यह शोध प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था और अभी तक यह सिद्ध नहीं हुआ है कि यह दवा मनुष्यों में उपचार के रूप में काम करेगी, लेकिन यह उपचारों का परीक्षण करने का एक शक्तिशाली नया तरीका प्रदान करता है। 3D प्रिंटेड टिश्यू मॉडल एक यथार्थवादी मानव प्लेटफॉर्म प्रदान करते हैं ताकि ऐसी दवाओं की स्क्रीनिंग की जा सके जो बीमारी की गहरी कोशिकीय जड़ों को ठीक कर सकें, जिससे केवल आहार प्रबंधन से आगे बढ़कर शरीर की ऊर्जा उत्पन्न करने की क्षमता को बचाने की संभावना की ओर बढ़ा जा सके।
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