Anterior middle cingulate cortex gamma-aminobutyric acid level is elevated in children with both familial and prenatal alcohol exposure-associated attention deficit hyperactivity disorder

ملخص تقني: مستويات حمض غاما - أمينوبيوتيريك (GABA) في القشرة الحزامية الأمامية الوسطى لدى المصابين باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD) مع وبدون التعرض للكحول قبل الولادة

بيان المشكلة
يعد التعرض للكحول قبل الولادة (PAE) سبباً مهماً، وغالباً ما يكون غير مدرك، لاضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD). فغالباً ما تظهر لدى الأطفال المصابين بـ ADHD المرتبط بالتعرض للكحول قبل الولادة (ADHD+PAE) مسارات سريرية متميزة، تشمل استجابة أسوأ للمنشطات النفسية ومعدلات أعلى من الإعاقات الثانوية مقارنة بالأطفال المصابين بـ ADHD الناتج عن أسباب عائلية أو غير متعلقة بالتعرض للكهاول قبل الولادة (ADHD-PAE). ومع ذلك، فإن التمييز بين هذين المسببين يمثل تحدياً سريرياً نظراً لعدم توفر سجلات الولادة بشكل متكرر أو عدم إقرار الأم بتناول الكحول. وبينما حددت الدراسات السابقة بالتصوير العصبي اختلافات هيكلية ووظيفية بين هاتين المجموعتين، إلا أن الأساس الكيميائي العصبي لا يزال غير واضح. وتحديداً، من غير المعروف ما إذا كانت المستويات الإقليمية لحمض غاما - أمينوبيوتيريك (GABA) والغلوتامات (Glu) — وهما ناقلان عصبيان رئيسيان مثبطان ومحفزان على التوالي — تختلف بين مجموعتي ADHD+PAE و ADHD-PAE، أو ما إذا كانا يتشاركان في تشوهات كيميائية عصبية مشتركة. علاوة على ذلك، فإن طرق مطيافية الرنين المغناطيسي (MRS) القياسية لقياس GABA غالباً ما تخلط بين إشارة GABA وإشارة خط الأساس للماكروموليكولار (MMBL) المربكة، مما قد يحجب التأثيرات التنموية أو التشخيصية الحقيقية.

المنهجية
استخدمت الدراسة تقنية مطيافية الرنين المغناطيسي أحادية الفوكسل (single-voxel) المعدلة بفارق J (J-difference-edited) وهي تقنية MEGA-PRESS عند شدة مجال 3 تسلا، لقياس مستويات GABA و Glu في القشرة الحزامية الأمامية الوسطى (aMCC)، وهي منطقة مرتبطة بالتحكم المعرفي وسلوك الاقتراب والابتعاد.

• المشاركون: شملت العينة النهائية 76 طفلاً تتراوح أعمارهم بين 8 و14 عاماً، مقسمين إلى ثلاث مجموعات:
  • ADHD+PAE (العدد = 28): تم تشخيصهم بمتلازمة الجنين الكحولية، أو جزئية FAS، أو اضطراب النمو العصبي المرتبط بالكحول بناءً على معايير المعهد الوطني للصحة (IOM) المعدلة.
  • ADHD-PAE (العدد = 20): تم تشخيصهم بـ ADHD مع وجود تاريخ عائلي مؤكد، دون وجود دليل على التعرض للكحول قبل الولادة.
  • النمو الطبيعي (TD) (العدد = 28): لا يوجد تشخيص بـ ADHD ولا تاريخ عائلي، ودون تعرض للكحول قبل الولادة.
• الاستحواذ: تم الحصول على الأطياف من فوكسل بحجم 12 سم مكعب في منتصف الـ aMCC. استخدم البروتوكول TR/TE قدره 2000/68 مللي ثانية. تم إجراء استحواذين متتاليين (إجمالي 256 ثانية) لتوليد أطياف INVERT و CNTL و DIFF.
• المعالجة والتحليل:
  • تمت ملاءمة الأطياف باستخدام برنامج مخصص (SVFit2016) يعتمد على طريقة المربعات الصغرى غير الخطية.
  • جانب فريد في التحليل هو النمذجة الإحصائية لـ MMBL لعزل مستويات GABA النقية من إشارة "GABA+" المدمجة (GABA + MMBL).
  • تمت مراجعة مستويات المستقلبات بالمرجع المائي وتصحيحها بمحتوى السائل الدماغي الشوكي (CSF).
  • استخدم التحليل الإحصائي النماذج الخطية العامة (GLM) لتقييم تأثيرات التشخيص، والعمر، والجنس، وتكوين الأنسجة (المادة الرمادية، المادة البيضاء، CSF) على مستويات المستقلبات، بما في في ذلك حدود التفاعل للعمر-بالتشخيص.

النتائج الرئيسية

• مستويات GABA: وجدت الدراسة أن مستويات GABA في الـ aMCC مرتفعة بشكل ملحوظ في كل من مجموعتي ADHD+PAE و ADHD-PAE مقارنة بمجموعات التحكم (TD). ولم يكن هناك فرق معنوي في مستويات GABA بين النوعين الفرعيين لـ ADHD.
• المسار التنموي: لوحظ تفاعل معنوي بين العمر والتشخيص. ففي الأطفال ذوي النمو الطبيعي (TD)، زادت مستويات GABA في الـ aMCC مع تقدم العمر. في المقابل، غاب هذا الارتفاع المرتبط بالعمر في كل من مجموعتي ADHD+PAE و ADHD-PAE. كما لوحظت أنماط مماثلة في نسب GABA/Glu و GABA/Glx.
• الغلوتامات: لم يتم العثور على تأثيرات رئيسية معنوية للتشخيص أو العمر على مستويات Glu أو Glx.
• GABA+ و MMBL: عند تحليل إشارة "GABA+" المدمجة (بدون عزل MMBL)، لم تتكرر التأثيرات التشخيصية والمرتبطة بالعمر التي شوهدت في GABA النقي. بدلاً من ذلك، أظهرت مستويات GABA+ و MMBL زيادة معنوية مع تقدم العمر، ولكن فقط داخل مجموعة ADHD+PAE. وهذا يشير إلى أن مساهمة MMBL يمكن أن تحجب أو تشوه اتجاهات تطور GABA الحقيقية.

الأهمية والادعاءات
يزعم المؤلفون أن هذه هي الدراسة الأولى التي تقارن مستويات GABA و Glu في الدماغ بين مجموعات محددة جيداً من الأطفال المصابين بـ ADHD+PAE و ADHD-PAE. وتتمثل الأهمية الأساسية للنتائج في ثلاثة جوانب:

1. النمط الظاهري الكيميائي العصبي المشترك: يبدو أن ارتفاع GABA في الـ aMCC وعدم وجود الزيادات الطبيعية المرتبطة بالعمر في مستويات GABA هما سمتان مشتركتان في كل من ADHD بغض النظر عما إذا كان السبب هو التعرض للكحول قبل الولادة أو الوراثة العائلية. وهذا يشير إلى أن الـ aMCC قد يكون جزءاً من "المسار النهائي المشترك" لمرض ADHD أو بنية ناتجة عن الاضطراب، وليس علامة تميز المسبب المحدد.
2. الاختلال المثبط: تشير النتائج إلى أن ADHD في الـ aMCC يتميز بزيادة في تثبيط مرتبط بـ GABA لا يقابله تحفيز غلوتاماتي. هذا "التخميد المفرط" للنشاط القشري قد يعيق الوظائف المعرفية للـ aMCC، مثل تخصيص الانتباه.
3. الحذر المنهجي: تسلط الدراسة الضوء على أن قياسات "GABA+" القياسية، التي لا تأخذ في الاعتبار خط الأساس للماكروموليكولار، قد لا تتبع قيم GABA الأساسية أو المسارات التنموية بدقة. ويؤكد المؤلفون أن الفشل في عزل GABA عن MMBL قد يؤدي إلى تفسير خاطئ لآثار العمر والتشخيص.

تخلص الورقة إلى أنه بينما لا يميز GABA في الـ aMCC بين مسببات PAE و غير PAE، فإن المسار التنموي غير الطبيعي لـ GABA هو سمة مشتركة لـ ADHD. ويدعو المؤلفون إلى إعادة فحص نتائج Glu و Glx عند أوقات صدى أقصر، ويقترحون أن الدراسات المستقبلية يجب أن تطبق تقنيات عزل MMBL المماثلة على الاضطرابات الأخرى لتحديد مدى موثوقية مقاييس GABA+.