Anterior middle cingulate cortex gamma-aminobutyric acid level is elevated in children with both familial and prenatal alcohol exposure-associated attention deficit hyperactivity disorder

본 연구는 태아기 알코올 노출 또는 가족적 원인으로 주의력결핍 과잉행동장애 (ADHD) 를 가진 어린이들이 전형적으로 발달하는 또래에 비해 전방 중대상회 피질에서 감마-아미노뷰티르산 (GABA) 수치가 유사하게 높게 나타남을 밝혀내어, 서로 다른 원인보다는 비정상적인 억제 활동과 관련된 공유된 신경생물학적 기전을 시사합니다.

핵심

뇌를 다양한 구역이 각기 다른 일을 처리하는 분주한 도시라고 상상해 보세요. **전방 중대상피질 (aMCC)**이라는 특정 구역은 도시의'집중 관리자'역할을 합니다. 이 관리자는 지루한 과제에 집중하게 하고, 산만함을 무시하며, 결정을 내리는 것을 돕습니다. 이 관리자가 제대로 작동하지 않으면 ADHD(주의력 결핍 과잉행동 장애)로 이어질 수 있습니다.

ADHD 는 어린이에게 주로 두 가지 이유로 발생합니다:

1. 가족성 ADHD: 유전적 청사진처럼 가족 내에서 유전됩니다.
2. PAE-ADHD: 어머니가 임신 중 알코올을 섭취했기 때문에 발생합니다 (태아 알코올 노출).

의사들은 두 그룹의 증상이 동일하게 나타나기 때문에 이를 구별하는 데 종종 어려움을 겪습니다. 이 연구는 다음과 같은 질문을 던졌습니다: 이 두 그룹 사이에서'집중 관리자'구역에 화학적 차이가 존재할까요?

화학적 메신저: 브레이크와 가속페달

뇌의 활동을 이해하기 위해 연구자들은 두 가지 주요 화학 물질을 살펴보았습니다:

• GABA(브레이크): 이 화학 물질은 뇌 세포가 느려지거나 멈추도록 지시합니다. 뇌의'조용히 해'신호입니다.
• 글루타메이트 (가속페달): 이 화학 물질은 뇌 세포가 속도를 내고 활성화되도록 지시합니다.'가자'신호입니다.

연구자들은 8 세에서 14 세 사이의 76 명의 어린이에게서'집중 관리자'구역의'화학적 스냅샷'을 찍기 위해 특수한 비침습적 카메라 (MRS) 를 사용했습니다. 그들은 세 그룹을 비교했습니다:

1. 알코올 노출로 인한 ADHD 를 가진 어린이.
2. 가족력으로 인한 ADHD 를 가진 어린이.
3. 전형적인 발달을 보이는 어린이 (ADHD 없음).

그들이 발견한 것

1. 두 ADHD 그룹 모두에서'브레이크'가 걸려 있습니다
이 연구는 알코올 노출이든 가족력이든 두 ADHD 그룹 모두에서 GABA(브레이크) 수치가 전형적인 어린이들보다 더 높게 나타났습니다.

• 비유: 브레이크 페달에 발이 걸려 있는 자동차를 상상해 보세요. 엔진 (뇌) 은 가려고 하지만 브레이크가 너무 강하게 눌려 있습니다. 이러한'과도한 브레이킹'은 집중 관리자가 제 역할을 수행하는 것을 어렵게 만들어 주의력 문제를 초래할 수 있습니다.
• 놀라운 점: 알코올에 노출된 어린이와 가족력이 있는 어린이 모두에서 브레이크가 똑같이 강하게 걸려 있었습니다. 이는 이 특정 뇌 영역의 화학적 문제가 알코올 그룹에만 국한된 것이 아니라 두 가지 유형의 ADHD 모두에게 공통적임을 의미합니다.

2. 전형적인 어린이에서는 나이가 들면서'브레이크'가 강화되지만, ADHD 어린이에서는 그렇지 않습니다
정상적으로 발달하는 어린이들 사이에서는 GABA 수치가 나이가 들면서 자연스럽게 증가합니다. 이는 시간이 지남에 따라 뇌의 제동 시스템이 성숙하고 강화되는 것과 같습니다.

• ADHD 의 차이: 두 그룹 모두의 ADHD 어린이들에게서 이러한 자연스러운 증가가 일어나지 않았습니다. 그들의 GABA 수치는 나이가 들면서 높고 평평하게 유지되었습니다.
• 비유: 전형적인 어린이의 뇌를 매년 키가 크고 강해지는 나무라고 생각하세요. 이 연구에서의 ADHD 뇌는 키는 더 이상 자라지 않지만 잎은 그대로 유지하는 나무와 같습니다. 이러한'비정상적인'높은 제동 수준은 시간이 지나면 사라지는 것이 아니라 그들과 함께 남는 특징인 것처럼 보입니다.

3. '가속페달'(글루타메이트) 은 변하지 않았습니다
연구자들은'가속페달'(글루타메이트) 도 확인했습니다. 그들은 그룹 간 가스 수준에 유의미한 차이가 없음을 발견했습니다. 이는 집중 관리자 구역의 문제가 가스가 부족해서가 아니라 브레이킹이 과도해서라는 것을 시사합니다.

4. '혼합된 신호'에 대한 경고
GABA 를 측정하는 데는 까다로운 부분이 있습니다. 때로는 화학 카메라가 GABA 처럼 보이는 다른 뇌 물질 (대분자라고 함) 로부터'유령 신호'를 포착하기도 합니다. 과학자들은 종종 이 혼합된 신호를'GABA+'라고 부릅니다.

• 발견: 연구자들이'혼합된 신호'(GABA+) 를 살펴봤을 때, 결과는 혼란스러웠고 실제 GABA 결과와 일치하지 않았습니다. 실제로 혼합된 신호는 알코올 노출 그룹에서만 나이에 따라 증가하는 것처럼 보였는데, 이는'유령 신호'로 인한 오보였습니다.
• 교훈: 배경 잡음 (대분자) 에서 실제 브레이크 (GABA) 를 분리하지 않으면 잘못된 이야기를 얻을 수 있습니다.

결론

이 연구는 뇌의'집중 관리자'부분이 과도하게 브레이킹 (GABA 과다) 될 때, 그 원인이 가족력이든 태아 알코올 노출이든 상관없이 ADHD 증상이 나타난다는 것을 시사합니다.

• 두 원인을 구별하는 데는 도움이 되지 않습니다(이 화학 물질만으로는 구별할 수 없습니다).
• 두 그룹 모두에게 공통적인 뇌 화학 문제를 보여줍니다: 나이가 들면서 변하지 않는 비정상적으로 높은 억제 수준입니다.

연구자들은 이'과도한 브레이킹'이 집중 관리자가 주의를 분배하는 데 어려움을 겪는 이유일 수 있으며, 향후 치료는 이러한 특정 화학적 불균형을 표적으로 해야 할 것이라고 결론지었습니다. 그러나 그들은 또한 이러한 화학 물질을 측정하는 것은 까다로우며 배경 잡음에 속지 않기 위해 매우 정밀한 방법이 필요하다고 경고했습니다.

기술 요약

기술 요약: 산전 알코올 노출 유무에 따른 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 의 전방 중대상회 피질 GABA 농도

문제 제기
산전 알코올 노출 (PAE) 은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 의 중요한, 그러나 종종 간과되는 원인이다. PAE 와 관련된 ADHD(ADHD+PAE) 를 가진 어린이들은 가족력이나 기타 비 PAE 원인으로 인한 ADHD(ADHD-PAE) 를 가진 어린이들에 비해 정신자극제에 대한 반응이 더 낮고 2 차 장애 발생률이 더 높은 등 뚜렷한 임상 경과를 보이는 경우가 많다. 그러나 출생 기록의 부재나 산모의 알코올 사용 인정 부족으로 인해 이러한 두 가지 원인을 임상적으로 구분하는 것은 어렵다. 이전의 신경영상 연구들은 이들 집단 간 구조적 및 기능적 차이를 확인했지만, 신경화학적 기저는 여전히 불분명하다. 구체적으로, 주요 억제성 및 흥분성 신경전달물질인 감마 - 아미노뷰티르산 (GABA) 과 글루타메이트 (Glu) 의 지역적 농도가 ADHD+PAE 와 ADHD-PAE 간에 차이가 있는지, 아니면 공통된 신경화학적 이상을 공유하는지는 알려져 있지 않다. furthermore, GABA 를 측정하는 표준 자기공명분광법 (MRS) 방법은 종종 GABA 신호를 혼란을 일으키는 거대분자 기저 (MMBL) 와 혼동하여, 진정한 발달 또는 진단적 효과를 가릴 수 있다.

방법론
본 연구는 인지 통제 및 접근 - 회피 행동과 관련된 영역인 전방 중대상회 피질 (aMCC) 의 GABA 와 Glu 농도를 측정하기 위해 3 테슬라 J-차이 편집 단일 볼륨 자기공명분광법 (MEGA-PRESS) 을 사용하였다.

• 참가자: 최종 표본은 8~14 세 어린이 76 명으로, 세 그룹으로 나뉘었다:
  • ADHD+PAE(n=28): 수정된 IOM 기준에 따라 태아 알코올 증후군, 부분 FAS, 또는 알코올 관련 신경발달 장애로 진단된 집단.
  • ADHD-PAE(n=20): ADHD 로 진단되었으며 가족력이 확인되었고 산전 알코올 노출 증거가 없는 집단.
  • 정상 발달 (TD)(n=28): ADHD 진단이나 가족력이 없으며 산전 알코올 노출이 없는 집단.
• 획득: 중선 aMCC 의 12cc 볼륨에서 스펙트럼을 획득하였다. 프로토콜은 TR/TE 2000/68 ms 를 사용하였다. INVERT, 대조군 (CNTL), 그리고 차이 (DIFF) 스펙트럼을 생성하기 위해 두 번의 연속 획득 (총 256 초) 을 수행하였다.
• 처리 및 분석:
  • 스펙트럼은 비선형 최소제곱 피팅을 사용하는 맞춤형 소프트웨어 (SVFit2016) 로 피팅되었다.
  • 분석의 독특한 점은 "GABA+" 신호 (GABA + MMBL) 에서 순수 GABA 농도를 분리하기 위해 MMBL 을 통계적으로 모델링한 것이다.
  • 대사물질 농도는 물을 기준으로 삼고 뇌척수액 (CSF) 함량으로 보정되었다.
  • 통계 분석은 진단, 연령, 성별, 그리고 조직 구성 (회백질, 백질, CSF) 이 대사물질 농도에 미치는 영향을 평가하기 위해 일반 선형 모델 (GLM) 을 사용하였으며, 여기에는 연령 - 진단 상호작용 항이 포함되었다.

주요 결과

• GABA 농도: 연구 결과, aMCC GABA 농도는 TD 대조군에 비해 ADHD+PAE 와 ADHD-PAE 그룹 모두에서 유의하게 높게 나타났다. 두 ADHD 하위 유형 간 GABA 농도에는 유의한 차이가 없었다.
• 발달 궤적: 유의한 연령 - 진단 상호작용이 관찰되었다. TD 어린이들에서는 나이가 들면서 aMCC GABA 농도가 증가하였다. 반면, 이러한 연령 관련 증가는 ADHD+PAE 와 ADHD-PAE 그룹 모두에서 관찰되지 않았다. GABA/Glu 및 GABA/Glx 비율에서도 유사한 패턴이 관찰되었다.
• 글루타메이트: Glu 또는 Glx 농도에 대해 진단 또는 연령의 유의한 주효과가 발견되지 않았다.
• GABA+ 및 MMBL: MMBL 을 분리하지 않은 결합된 GABA+ 신호를 분석할 때, 순수 GABA 에서 관찰된 진단 및 연령 관련 효과가 재현되지 않았다. 대신, GABA+ 와 MMBL 농도는 연령이 증가함에 따라 유의하게 증가하였으나, 이는 오직 ADHD+PAE 그룹 내에서만 관찰되었다. 이는 MMBL 기여도가 근본적인 GABA 발달 경향을 가리거나 왜곡할 수 있음을 시사한다.

의의 및 주장
저자들은 본 연구가 잘 특징화된 ADHD+PAE 및 ADHD-PAE 어린이 코호트 간 뇌 GABA 와 Glu 농도를 비교한 첫 번째 연구라고 주장한다. 연구 결과의 주요 의의는 다음과 같이 세 가지이다:

1. 공통 신경화학적 표현형: 상승된 aMCC GABA 와 정상적인 연령 관련 GABA 증가의 부재는 원인이 산전 알코올 노출이든 유전적 유전이든 ADHD 의 공통된 특징으로 보인다. 이는 aMCC 가 특정 원인을 구분하는 마커라기보다는 ADHD 병리의 "최종 공통 경로"의 일부이거나 질환에 의해 변화된 하류 구조일 수 있음을 시사한다.
2. 억제 불균형: 연구 결과는 aMCC 에서의 ADHD 가 글루타메이트성 흥분으로 상쇄되지 않는 GABA 관련 억제의 과잉을 특징으로 함을 시사한다. 이러한 피질 활동의 "과도한 감쇠"는 주의력 배분과 같은 aMCC 의 인지 기능을 손상시킬 수 있다.
3. 방법론적 주의: 본 연구는 거대분자 기저를 고려하지 않는 표준 "GABA+" 측정이 근본적인 GABA 값이나 발달 궤적을 신뢰성 있게 추적하지 못할 수 있음을 강조한다. 저자들은 PAE 와 같은 이질적인 집단에서 특히 GABA 를 MMBL 로부터 분리하지 못하면 연령 및 진단 효과를 오해할 수 있음을 강조한다.

본 논문은 aMCC 의 GABA 가 PAE 와 비 PAE 원인을 구분하지는 못하지만, GABA 의 비정상적인 발달 궤적은 ADHD 의 공유된 특징이라고 결론 내린다. 저자들은 더 짧은 에코 시간에서 Glu 와 Glx 결과를 재검토할 것을 요청하며, 향후 연구들이 GABA+ 측정의 신뢰성을 결정하기 위해 다른 질환에도 유사한 MMBL 분리 기법을 적용할 것을 제안한다.