Real-world drug use in ATC and ICD-10: an expert-curated drug-diagnosis resource based on UK primary care and Danish hospitalization electronic health records
تقدم هذه الورقة مورداً منسقاً يضم 7,763 ارتباطاً هاماً بين الأدوية والتشخيصات من واقع الحياة، مستمدة من السجلات الصحية الإلكترونية البريطانية والدنماركية، والتي تم تعليقها يدوياً من قبل خبراء طبيين للكشف عن أن معظم حالات التواجد المشترك الملحوظة لا تمثل علاجاً مباشراً وللتأكيد على ضرورة مراعاة التباين بين المعلقين.
المؤلفون الأصليون:Louloudis, I., Currant, H., Ytsma, C., Lindgaard, S. C., Haue, A. D., Chen, W., Thio, S. J. Y., Pisliakova, M., Brunak, S., Denaxas, S.
المؤلفون الأصليون: Louloudis, I., Currant, H., Ytsma, C., Lindgaard, S. C., Haue, A. D., Chen, W., Thio, S. J. Y., Pisliakova, M., Brunak, S., Denaxas, S.
تنتج المستشفيات وعيادات الأطباء تدفقاً هائلاً ومستمراً من السجلات. ففي كل مرة يتلقى فيها المريض تشخيصاً أو وصفة طبية، يتم إنشاء مدخل رقمي، مما يشكل مكتبة ضخمة لكيفية ممارسة الطب في العالم الحقيقي. ولتفسير هذه المعلومات، يعتمد الباحثون على أكواد معيارية: مجموعة من الأكواد للأمراض وأخرى للأدوية. تعمل هذه الأنظمة كلغة عالمية، مما يسمح للحواسيب بقراءة ومقارنة التاريخ الطبي عبر مختلف البلدان والعقود. ومع ذلك، فإن مجرد تطابق بسيط بين كود المرض وكود الدواء لا يروي القصة كاملة دائماً؛ فمجرد أن المريض يتناول دواءً معيناً ولديه تشخيص محدد مسجل في نفس الوقت، لا يعني بالضرورة أن الدواء قد وُصف لعلاج ذلك المرض تحديداً. فقد يكون الدواء لإدارة عرض ما، أو لعلاج أثر جانبي لعلاج آخر، أو لمعالجة مشكلة صحية مختلفة تماماً تصادف وجودها جنباً إلى جنب مع التشخيص الرئيسي. إن فهم السبب الحقيقي وراء الوصفة الطبية أمر بالغ الأهمية للباحثين الذين يرغبون في استخدام هذه السجلات لاكتشاف استخدامات جديدة لأدوية قديمة أو لدراسة كيفية تطور الأمراض.
وضع فريق من الباحثين هدفاً لبناء خريطة أكثر وضوحاً لهذه العلاقات من خلال النظر في السجلات الفعلية لما يقرب من 1.5 مليون شخص في المملكة المتحدة والدنمارك. وركزوا على نوعين متميزين من البيانات الصحية: سجلات الممارسين العامين في المملكة المتحدة، والتي ترصد الرعاية الروتينية واليومية، وسجلات المستشفيات في الدنمارك، التي توثق الحالات الأكثر خطورة والعلاجات المتخصصة. ومن خلال الجمع بين هذه المصادر، أنشأ الفريق مجموعة بيانات تحتوي على ما يقرب من 736,000 زوج من أكواد الأدوية والتشخيص التي ظهرت معاً بشكل متكرر. ثم استخدموا أساليب إحصائية لتصفية هذه القائمة الضخمة وصولاً إلى حوالي 7,763 زوجاً أظهرت ارتباطاً قوياً وذا دلالة، مما يعني أن الدواء والتشخيص ظهرا معاً بشكل متكرر أكثر مما قد يحدث عن طريق الصدفة.
تمثل جوهر عملهم في سؤال خبراء بشريين لتفسير هذه الروابط. قام ستة من الأطباء السريريين — ثلاثة من المملكة المتحدة وثلاثة من الدنمارك — بمراجعة كل زوج من الأزواج الـ 7,763 بشكل مستقل. كانت مهمتهم هي تحديد ما إذا كان الدواء يُستخدم لعلاج الحالة المشخصة مباشرة، أم أن العلاقة غير مباشرة. صنف الخبراء كل زوج كعلاج مباشر، أو علاقة غير مباشرة، أو غير متأكد. وكشفت النتائج عن واقع مفاجئ حول كيفية استخدام الطب في الممارسة العملية. فغالبية الروابط الإحصائية القوية التي وجدها الفريق لم تكن حالات علاج فيها الدواء للمرض المحدد المقترن به. بدلاً من ذلك، كانت معظم هذه الارتباطات غير مباشرة. فعلى سبيل المثال، قد يتناول مريض مصاب بالسرطان دواءً للسيطرة على الغثيان الناتج عن العلاج الكيميائي، أو قد يتناول مريض يعاني من حالة قلب مزمنة دواءً لأثر جانبي لعلاجه الأساسي. وفي كثير من الحالات، كان الدواء يعالج عرضاً أو مشكلة صحية ثانوية بدلاً من التشخيص الرئيسي المسجل في الملف.
كما سلطت الدراسة الضوء على كيفية تشكيل بيئات الرعاية الصحية المختلفة لهذه السجلات. أظهرت البيانات من المستشفيات الدنماركية وتيرة عالية للأدوية المستخدمة لتسكين الآلام والتخدير، بالإضافة إلى علاجات للعدوى، مما يعكس طبيعة رعاية المستشفيات حيث تشيع الجراحات والأمراض الحادة. وفي المقابل، كانت بيانات الممارسين العامين في المملكة المتحدة تهيمن عليها الأدوية الخاصة بالمشاكل التنفسية، والصحة النفسية، وحالات القلب والأوعية الدموية، وهي أمور نموذجية للإدارة طويلة الأمد في المجتمع. وعندما نظر الباحثون في التداخل بين البلدين، وجدوا أن الأزواج التي ظهرت في كلا المجموعتين كانت منطقية سريرياً في أغلب الأحيان، مثل الأدوية الخاصة بأمراض القلب المقترنة بتشخيصات القلب. ومع ذلك، حتى بين هذه الحالات الواضحة، لم يتفق الخبراء البشر دائماً. ولم يكن هذا الاختلاف في الآراء بين الأطباء يُنظر إليه كفشل، بل كدليل حيوي: فقد أظهر أن استخدام الأدوية في العالم الحقيقي غالباً ما يكون معقداً ويعتمد على السياق، وأن التسمية الواحدة لا يمكنها دائماً استيعاب الفوارق الدقيقة في القرار السريري.
ولفهم هذه الآراء المتفاوتة، طور الباحثون نظام تسجيل يدمج أحكام الأطباء في درجة ثقة واحدة لكل زوج من (الدواء-المرض). لم يكتفِ هذا النظام بعدّ الأصوات فحسب، بل أخذ في الاعتبار حقيقة أن بعض الأطباء كانوا أكثر حذراً من غيرهم وأن بعض أنواع العلاقات الطبية هي بطبيعتها أصعب في التصنيف. والمورد النهائي هو قائمة منسقة من آلاف العلاقات بين الدواء والمرض، حيث تم وسم كل منها بدرجة تشير إلى مدى احتمالية كونها علاجاً مباشراً مقابل كونها ارتباطاً غير مباشر. تتيح هذه الأداة للعلماء الآخرين التمييز بين استخدام الدواء لعلاج مرض ما وبين استخدام الدواء لإدارة الآثار الجانبية لذلك المرض أو علاجه. ومن خلال توفير هذا المستوى من التفصيل، تقدم الدراسة أساساً أكثر دقة لاستخدام السجلات الصحية الإلكترونية في الأبحاث، مما يضمن أن الاكتشافات المستقبلية ستبنى على فهم واضح لكيفية استخدام الأدوية بالفعل في العالم الحقيقي.
ملخص تقني: استخدام الأدوية في العالم الحقيقي ضمن تصنيفات ATC و ICD-10
بيان المشكلة
سلط الاستخدام المتزايد للسجلات الصحية الإلكترونية (EHRs) في إعادة توظيف الأدوية والبحوث الطبية الحيوية واسعة النطاق الضوء على فجوة حرجة: الافتقار إلى مورد منسق جيد يصف العلاقات بين الأدوية والأمراض في العالم الحقيقي. تعتمد الموارد الحالية، مثل PrimeKG أو ClinGraph، غالبًا على أنطولوجيات الأمراض الميكانيكية (مثل HPO و MONDO) أو الدواعي المستندة إلى الأدبيات (مثل MEDI و DrugBank). ولا تتوافق هذه الأنطولوجيات بشكل جيد مع أنظمة التصنيف الدولي للأمراض (ICD) والتعريف التشريحي العلاجي الكيميائي (ATC)، والتي تظل المعيار للتوثيق السريري، والفوترة، والترميز الإداري في معظم بيئات الرعاية الصحية. علاوة على ذلك، فإن التواجد الإحصائي المشترك للأدوية والتشخيصات في السجلات الصحية الإلكترونية لا يعني بالضرورة وجود نية علاجية مباشرة؛ فقد تنشأ الارتباطات عن طريق علاج الأمراض المصاحبة، أو الوقاية، أو إدارة الأعراض، أو الآثار الجانبية. هناك حاجة لمورد قائم على البيانات يربط أكواد أدوية ATC بأكواد تشخيص ICD، مع التمييز بين العلاج المباشر والارتباطات غير المباشرة، مع مراعاة التباين عبر الأنظمة الرعاية الصحية المختلفة (الرعاية الأولية مقابل الرعاية الثانوية) والمناطق الجغرافية.
المنهجية
أنتجت الدراسة رسمًا بيانيًا مستمدًا من البيانات لربط الأدوية بتشخيصات الأمراض باستخدام بيانات من العالم الحقيقي من نظامين مختلفين للرعاية الصحية:
مصادر البيانات:
الدنمارك (الرعاية الثانوية): بيانات من السجل الوطني الدنماركي للمرضى (DNPR) وسجلات الوصفات الطبية من 12 مستشفى عامًا (2008–2016)، تغطي حوالي 1.3 مليون مريض. سُجلت التشخيصات كأكواد ICD-10، والأدوية كأكواد ATC.
المملكة المتحدة (الرعاية الأولية): بيانات من بنك الحيوية في المملكة المتحدة (UKBB)، والتي تربط حوالي 225,000 مشارك بسجلات الممارس العام (GP). كانت التشخيصات في الأصل مسجلة بأكواد Read، والوصفات الطبية بأكواد dm+d/VMP، والتي تم ربطها بأكواد ICD-10 و ATC باستخدام خرائط NHS الرسمية.
معالجة وتصفية البيانات:
تم استبعاد فصول ICD-10 التي تصف الأحداث الخارجية (XIX–XXII).
عُرِّفت أزواج (دواء-تشخيص) بأنها متزامنة إذا حدثت الوصفة الطبية في غضون نافذة زمنية قدرها خمسة أيام من التشخيص.
تمت تصفية الأزواج بناءً على الانتشار (لوحظت في 50 مريضًا فريدًا على الأقل) لضمان المتانة الإحصائية.
اختبار الارتباط: تم تطبيق اختبار فيشر الدقيق (Fisher's exact test) على جميع الأزواج، متبوعًا بتصحيح معدل اكتشاف الخطأ (Benjamini-Hochberg). تم الاحتفاظ فقط بالأزواج التي كانت قيمة p المصححة لها أقل من 0.05 ونسبة الأرجحية (OR) أكبر من 3.5.
التنسيق والتعليق التوضيحي من قبل الخبراء:
قام ستة ممارسين سريريين مستقلين (ثلاثة من الدنمارك، وثلاثة من المملكة المتحدة) بمراجعة الأزواج الهامة الخاصة بكل نظام رعاية صحية على حدة.
الملصقات (Labels): وضع الأطباء علامات "نعم" (علاج مباشر)، أو "لا" (ارتباط غير مباشر، مثل مرض مصاحب، عرض، أو أثر جانبي)، أو "غير متأكد".
التسجيل (Scoring): للتعامل مع التباين بين المقيمين وعدم اليقين، استخدم المؤلفون إطار عمل احتمالي لتجميع الملصقات يعتمد على نموذج Dawid-Skene باستخدام خوارزمية التوقع والتعظيم (EM)؛ حيث قدر هذا النموذج الفئة "الحقيقية" الكامنة لكل زوج مع نمذجة أنماط التصنيف الخاصة بكل طبيب.
المخرج: تم إنشاء درجة ثقة موقعة تتراوح من -1 إلى +1 لكل زوج. تشير الدرجات الموجبة إلى العلاج المباشر؛ وتشير الدرجات السالبة إلى الارتباطات غير المباشرة؛ بينما تعكس القيمة المطلقة مستوى الثقة.
النتائج الرئيسية
حجم المورد: يتكون المورد النهائي من 7,763 زوجًا فريدًا مرتبطًا بشكل كبير (دواء-تشخيص) (6,434 من الدنمارك، و1,615 من المملكة المتحدة) بنسبة أرجحية (OR) > 3.5.
اختلافات التوزيع:
الدنمارك (المستشفى): يهيمن عليها الفصل الثاني من ICD (الأورام، 22.32%) والفصل N من ATC (الجهاز العصبي، 18.53%)، مما يعكس الرعاية الجراحية وعلاج الأورام.
المملکة المتحدة (الرعاية الأولية): يهيمن عليها الفصل I (الأمراض المعدية)، والفصل V (الصحة العقلية/السلوكية)، والفصل X (الجهاز التنفسي) من ICD، والفصول C (القلب والأوعية الدموية) و R (الجهاز التنفسي) من ATC، مما يعكس إدارة الأمراض المزمنة.
نتائج التعليق التوضيحي:
معظم الارتباطات ذات الدلالة الإحصائية لم تكن علاجات مباشرة. في الدنمارك، تم تصنيف ~65% من الأزواج بالإجماع على أنها "لا"، بينما في المملكة المتحدة، تم تصنيف ~20% على أنها "نعم" من قبل الأطباء الثلاثة.
الاتفاق بين المقيمين: أشار معامل "فليس كابا" (Fleiss' kappa) إلى اتفاق متوسط في الدنمارك (0.545) واتفاق ضعيف في المملكة المتحدة (0.283). سلط الاتفاق المنخفض في المملكة المتحدة الضوء على التباين الكبير في تفسير الأطباء وتعقيد وصف الأدوية في الرعاية الأولية.
التداخل: كان هناك 268 زوجًا مشتركًا فقط (4.16% من الدنمارك، 16.78% من المملكة المتحدة) بين مجموعتي البيانات. أظهرت هذه الأزواج المشتركة إجماعًا أعلى على العلاج المباشر، خاصة لحالات القلب والأوعية الدموية والجهاز التنفسي.
درجات الثقة: كشف توزيع الدرجات أن أزواج الدنمارك كانت تمتلك كثافة أعلى من الدرجات السالبة (الارتباطات غير المباشرة)، بينما أظهرت أزواج المملكة المتحدة كثافة أعلى من الدرجات الموجبة ولكن أيضًا قدرًا أكبر من عدم اليقين (الدرجات متجمعة بالقرب من الصفر).
الأهمية والادعاءات
يزعم المؤلفون أن هذا المورد يوفر إطار عمل عمليًا وقائمًا على التجربة لدراسة استخدام الأدوية في البيانات التاريخية للسجلات الصحية الإلكترونية، وتحديدًا لمعالجة الفجوة بين أدوات البحث القائمة على الأنطولوجيا وواقع الترميز السريري (ICD/ATC).
تشمل الادعاءات الرئيسية حول فائدة المورد ما يلي:
التمييز بين الاستخدام المباشر وغير المباشر: يوضح المورد صراحة أن التواجد المشترك إحصائيًا لا يساوي الدواعي العلاجية. فهو يسمح للباحثين بالتمييز بين الأدوية الموصوفة لمرض معين وبين تلك المستخدمة للأمراض المصاحبة، أو الوقاية، أو إدارة الآثار الجانبية.
التعامل مع التباين: من خلال دمج بيانات الرعاية الأولية والثانوية عبر بلدين، يلتقط المورد الاختلافات الخاصة بكل سياق في وصف الأدوية والترميز، مما يقدم رؤية أكثر شمولاً لاستخدام الأدوية في العالم الحقيقي مقارنة بالدراسات ذات النظام الواحد.
الحقيقة الأرضية الاحتمالية: يوفر استخدام نموذج Dawid-Skene لإنشاء درجات ثقة موقعة بديلًا دقيقًا للملصقات الثنائية. يأخذ هذا النهج في الاعتبار اختلاف المقيمين وعدم اليقين، مما يوفر متغيرًا مستمرًا يمكنه تحسين تطوير وتقييم النماذج التنبؤية القائمة على البيانات والنماذج اللغوية الكبيرة (LLMs) في مجال الرعاية الصحية.
التكامل: يضع المؤلفون هذا المورد كمورد مكمل لقواعد البيانات المستندة إلى الأدبيات (مثل MEDI)، مما يمكن من اكتشاف الأنماط (مثل علاج الأعراض) التي لا يتم التقاطها في دواعي الاستخدام الرسمية للأدوية.
تخلص الدراسة إلى أنه بينما كانت غالبية ارتباطات الدواء-التشخيص في السجلات الصحية الإلكترية غير مباشرة، فإن درجات الثقة المنسقة توفر مرجعًا ضروريًا للتحقق من صحة النماذج وتفسير أنماط استخدام الأدوية في البحوث الانتقالية واسعة النطاق.