Association of plasma biomarkers with longitudinal change in age- and Alzheimer's disease-related brain atrophy patterns

يتغير الدماغ البشري، مثل بقية أعضاء الجسم، مع تقدم الإنسان في العمر. بعض هذا التغيير هو جزء طبيعي من التقدم في السن، وهو تآكل بطيء ومستمر يحدث للجميع. ولكن هناك نوع آخر من التغيير، عملية أكثر عدوانية وتدميراً تؤدي إلى مرض ألزهايمر. يبدأ هذا المرض قبل سنوات، وأحياناً عقوداً، من ظهور أي علامات على فقدان الذاكرة أو الارتباك لدى الشخص. خلال هذه المرحلة الصامتة، يبدأ الدماغ في تطوير أنماط محددة من الضرر: كتل بروتينية لزجة وتجمعات ملتوية تتسبب في النهاية في انكماش أنسجة الدماغ وموتها. لفترة طويلة، لم يكن بإمكان الأطباء رؤية هذه التغييرات بوضوح إلا بعد أن يصبح الشخص مريضاً بالفعل، باستخدام فحوصات دماغية باهظة الثمن أو عمليات بزل النخاع الشوكي. وقد كان البحث مستمراً عن طريقة أبسط لرصد علامات التحذير المبكرة هذه، شيء سهل مثل اختبار دم يمكنه التمييز بين الشيخوخة الطبيعية والضرر المحدد الناتج عن ألزهايمر.

وضع فريق من الباحثين هدفاً لاختبار ما إذا كانت بروتينات معينة توجد في الدم يمكن أن تعمل كإشارات تحذير مبكرة هذه. وركزوا على مجموعة من البروتينات التي يعتقد العلماء أنها مرتبطة بالمرض: قطع من البروتين اللزج المسمى "أميلويد"، وخيوط ملتوية من بروتين يسمى "تاو"، وعلامات على الالتهاب العام في الدماغ وتلف الأعصاب. أراد الفريق معرفة ما إذا كانت علامات الدم هذه يمكن أن تتنبأ ليس فقط بما إذا كان الشخص سيصاب بالخرف في النهاما، بل بكيفية تغير دماغه بمرور الوقت. كانوا يبحثون عن نمط: هل ستشير هذه العلامات إلى النوع المحدد من الانكماش الذي يسببه ألزهايمر، أم أنها ستعكس فقط التآكل العام الناتج عن التقدم في السن؟ ولإيجاد الإجابة، تتبعوا مئات الأشخاص الأصحاء وكبار السن لعدة سنوات، حيث أخذوا عينات دم وفحوصات دماغية على فترات منتظمة لمراقبة كيفية تغير أدمغتهم.

درس الباحثون 818 شخصاً كانوا جزءاً من دراسة طويلة الأمد حول الشيخوخة في بالتيمور. في بداية الدراسة، كان كل مشارك يتمتع بذهن متقد ولا تظهر عليه أي علامات لمشاكل الذاكرة. جمع الفريق عينات دم من كل شخص وقاسوا مستويات خمسة بروتينات مختلفة: نوعين من الأميلويد، ونوعين من التاو، وعلامتين لتلف الأعصاب والخلايا. ثم استخدموا نماذج حاسوبية متقدمة لتحليل صور الرنين المغناطيسي لأدمغة المشاركين. وبدلاً من مجرد النظر إلى حجم جزء معين من الدماغ، نظرت هذه النماذج إلى الشكل العام ونمط الانكماش عبر العضو بأكمله. لقد تم تدريب الحاسوب على التعرف على نمطين متميزين: أحدهما يشبه الشيخوخة التدريجية الطبيعية للدماغ، والآخر يشبه الضرر العدواني المحدد الناتج عن مرض ألزهايمر.

على مدار فترة الدراسة، تتبع الباحثون الحالة الصحية للمشاركين. خلال فترة المتابعة، أصيب 104 أشخاص بضعف إدراكي بسيط أو خرف. ومن بين هؤلاء، أصيب 74 بالنوع الناجم عن مرض ألزهايمر، بينما أصيب الباقون بخرف من أسباب أخرى. ومن خلال مقارنة نتائج اختبارات الدم من البداية مع فحوصات الدماغ التي أُجريت على مدى السنوات القليلة التالية، استطاع الفريق رؤية أي علامات الدم كانت مرتبطة بأي نوع من تغيرات الدماغ. ووجدوا أن بعض علامات الدم كانت بالفعل تنبؤات قوية للمستقبل. وتحديداً، ارتبطت المستويات المرتفلة من بروتين يسمى p-tau217، جنباً إلى جنب مع المستويات المرتفعة من p-tau181 وانخفاض نسب النوعين من بروتينات الأميلويد، ارتباطاً وثيقاً بمعدل أسرع من الانكماش في مناطق الدماغ الأكثر تأثراً بألزهايمر. كما ارتبطت هذه العلامات نفسها بارتفاع خطر إصابة الشخص بالخرف المرتبط بألزهايمر في نهاية المطاف.

كشفت الدراسة عن تميز واضح بين العلامات المختلفة. فقد برز بروتين p-tau217 كأكثر المؤشرات تحديداً وقوة؛ إذ كان العلامة الوحيدة التي أظهرت ارتباطاً قوياً بانكماش الفص الصدغي الإنسي، وهو جزء عميق من الدماغ غالباً ما يكون أول من يعاني في حالات ألزهايمر. كما ارتبط أيضاً بالانكماش في المناطق الجدارية والصدغية، وهي مناطق حيوية للذاكرة والتفكير. وفي المقابل، ارتبطت علامة أخرى تسمى GFAP، والتي تشير إلى الالتهاب العام في الدماغ، بتغيرات الدماغ لدى الأشخاص الذين أصيبوا بالخرف الناتج عن ألزهايمر، ولكن أيضاً لدى أولئك الذين أصيبوا بالخرف من أسباب أخرى. وهذا يشير إلى أن GFAP هي علامة على اضطراب عام في الدماغ وليست علامة محددة على ألزهايمر. وبالمثل، فإن علامة أخرى تسمى NfL، والتي تشير إلى تلف الألياف العصبية، لم تظهر ارتباطاً قوياً بأنماط انكماش ألزهايمر المحددة في هذه الدراسة، رغم أنه من المعروف ارتفاعها في العديد من إصابات الدماغ.

نظر الباحثون أيضاً فيما إذا كان بإمكان علامات الدم هذه التنبؤ بالشيخوخة العامة للدماغ، وهو النوع من التدهور البطيء الذي يحدث للجميع. ووجدوا أن علامات ألزهايمر المحددة لم تبدُ وكأنها تقود عملية الشيخوخة العامة هذه. بدلاً من ذلك، كانت العلامات التي تنبأت بنمط ألزهايمر المحدد متميزة عن تلك التي قد تتنبأ بالتدهور العام المرتبط بالعمر. وهذا اكتشاف حاسم لأنه يشير إلى أن اختبار الدم يمكن أن يميز محتملاً بين دماغ يتقدم في العمر ببساطة ودماغ يتعرض لهجوم من عملية المرض المحددة لألزهايمر، حتى قبل ظهور الأعراض. وأكدت الدراسة أن الأشخاص الذين أصيبوا بألزهايمر لاحقاً كانوا قد بدأوا بالفعل في إظهار معدلات أسرع من الانكماش في الأنماط المحددة المرتبطة بالمرض، وكانت مستويات p-tau217 لديهم هي أقوى علامة تحذير مبكرة لهذا الضرر المتسارع.

بينما كانت النتائج واعدة، أشار الباحثون إلى أن دراستهم لها بعض الحدود. كان عدد الأشخاص الذين أصيبوا بالخرف من أسباب أخرى غير ألزهايمر صغيراً نسبياً، مما جعل من الصعب التأكد تماماً من مدى قدرة العلامات على التمييز بين ألزهايمر وأنواع الخرف الأخرى. بالإضافة إلى ذلك، تتبعت الدراسة المشاركين لمدة متوسطها حوالي أربع سنوات، وهو وقت جيد، لكن الدراسات الأطول قد تكشف المزيد عن كيفية تغير هذه العلامات على مدى الحياة. وبالرغم من هذه القيود، فإن العمل يقدم دليلاً قوياً على أن اختبار دم بسيط يمكن أن يصبح قريباً أداة حيوية لتحديد التغيرات الدماغية المحددة لمرض ألزها_