Association of plasma biomarkers with longitudinal change in age- and Alzheimer's disease-related brain atrophy patterns

Het menselijk brein verandert, net als de rest van het lichaam, naarmate het ouder wordt. Een deel van deze verandering is een natuurlijk onderdeel van het ouder worden, een langzame en gestage slijtage die bij iedereen voorkomt. Maar er is een ander soort verandering, een agressiever en destructiever proces dat leidt tot de ziekte van Alzheimer. Deze ziekte begint jaren, soms decennia, voordat een persoon enige tekenen van geheugenverlies of verwarring vertoont. Tijdens deze stille fase begint het brein specifieke patronen van schade te ontwikkelen: kleverige eiwitklonten en gedraaide knopen die uiteindelijk ervoor zorgen dat het hersenweefsel krimpt en sterft. Lange tijd konden artsen deze veranderingen pas duidelijk zien nadat iemand al ziek was geworden, met behulp van dure hersenscans of ruggenprikken. De zoektocht is gericht geweest op een eenvoudigere manier om deze vroege waarschuwingssignalen op te sporen, iets dat zo eenvoudig is als een bloedtest die het verschil kan aangeven tussen normale veroudering en de specifieke schade van Alzheimer.

Een team van onderzoekers zette zich in om te testen of bepaalde eiwitten die in het bloed worden gevonden, als deze vroege waarschuwingssignalen kunnen dienen. Ze richtten zich op een groep eiwitten waarvan wetenschappers geloven dat ze verband houden met de ziekte: stukjes van het kleverige eiwit genaamd amyloïd, gedraaide strengen van een eiwit genaamd tau, en markers van algemene hersenontsteking en zenuwschade. Het team wilde weten of deze bloedmarkers niet alleen konden voorspellen of iemand uiteindelijk dementie zou ontwikkelen, maar specifiek hoe hun brein in de loop van de tijd zou veranderen. Ze zochten naar een patroon: zouden deze markers wijzen op het specifieke type krimp dat bij Alzheimer wordt gezien, of zouden ze slechts de algemene slijtage van het ouder worden weerspiegelen? Om het antwoord te vinden, volgden ze honderden gezonde ouderen gedurende meerdere jaren, waarbij ze op regelmatige intervallen bloedmonsters en hersenscans afnamen om te zien hoe hun breinen veranderden.

De onderzoekers bestudeerden 818 mensen die deel uitmaakten van een langdurige studie naar veroudering in Baltimore. Aan het begin van de studie waren alle deelnemers mentaal scherp, zonder tekenen van geheugenproblemen. Het team verzamelde bloedmonsters van elke persoon en mat de niveaus van vijf verschillende eiwitten: twee soorten amyloïd, twee soorten tau, en twee markers van zenuw- en celbeschadiging. Vervolgens gebruikten ze geavanceerde computermodellen om magnetische resonantie-imaging scans van de hersenen van de deelnemers te analyseren. In plaats van alleen naar de grootte van één specifiek deel van de hersenen te kijken, keken deze modellen naar de algehele vorm en het patroon van krimp over het gehele orgaan. De computer was getraind om twee duidelijke patronen te herkennen: één die lijkt op de normale, geleidelijke veroudering van een brein, en een andere die lijkt op de specifieke, agressieve schade veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer.

Gedurende de studie volgden de onderzoekers de gezondheid van de deelnemers. Tijdens de follow-up periode ontwikkelden 104 van de mensen milde cognitieve stoornissen of dementie. Van hen ontwikkelden 74 het type dat wordt veroorzaakt door de ziekte van Alzheimer, terwijl de rest dementie door andere oorzaken ontwikkelde. Door de resultaten van de bloedtests aan het begin te vergelijken met de hersenscans die in de daaropvolgende jaren werden gemaakt, kon het team zien welke bloedmarkers gekoppeld waren aan welk type hersenverandering. Ze ontdekten dat bepaalde bloedmarkers inderdaad krachtige voorspellers van de toekomst waren. Specifiek waren hogere niveaus van een eiwit genaamd p-tau217, samen met hogere niveaus van p-tau181 en lagere ratio's van de twee amyloïd-eiwitten, sterk verbonden met een sneller tempo van krimp in de hersengebieden die het meest worden aangetast door Alzheimer. Dezezelfde markers waren ook gekopperd aan een hoger risico dat de persoon uiteindelijk Alzheimer-gerelateerde dementie zou ontwikkelen.

De studie onthulde een duidelijk onderscheid tussen de verschillende markers. Het eiwit p-tau217 viel op als de meest specifieke en krachtige indicator. Het was de enige marker die een sterke link liet zien met de krimp van de mediale temporale kwab, een diep deel van de hersenen dat vaak als eerste lijdt onder Alzheimer. Het was ook verbonden met krimp in de pariëtale en temporale gebieden, die cruciaal zijn voor geheugen en denken. In contrast hiermee was een andere marker genaamd GFAP, die algemene ontsteking in de hersenen signaleert, gekoppeld aan hersenveranderingen bij mensen die dementie door Alzheimer ontwikkelden, maar ook bij hen die dementie door andere oorzaken ontwikkelden. Dit suggereert dat GFAP een teken is van algemene hersenproblemen in plaats van een specifiek teken van Alzheimer. Op dezelfde manier toonde een andere marker genaamd NfL, die duidt op schade aan zenuwvezels, geen sterke link aan de specifieke patronen van Alzheimer-krimp in deze studie, hoewel het bekend is dat deze stijgt bij veel soorten hersenletsel.

De onderzoekers keken ook of deze bloedmarkers de algemene veroudering van de hersenen konden voorspellen, het soort langzame achteruitgang dat bij iedereen voorkomt. Ze vonden dat de specifieke Alzheimer-markers niet leken te drijven aan dit algemene verouderingsproces. In plaats daarvan waren de markers die het specifieke Alzheimer-patroon voorspelden, verschillend van de markers die een algemene leeftijdsgebonden achteruitgang zouden kunnen voorspellen. Dit is een cruciale bevinding, omdat het suggereert dat een bloedtest potentieel het verschil kan uitleggen tussen een brein dat simpelweg ouder wordt en een brein dat wordt aangevallen door het specifieke ziekteproces van Alzheimer, nog voordat de symptomen verschijnen. De studie bevestigde dat mensen die later Alzheimer ontwikkelden, al eerder een snellere snelheid van krimp vertoonden in de specifieke patronen die geassocieerd worden met de ziekte, en dat hun bloedwaarden van p-tau217 het sterkste vroege waarschuwingssignaal waren van deze versnelde schade.

Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, merkten de onderzoekers op dat hun studie enkele beperkingen had. Het aantal mensen dat dementie ontwikkelde door oorzaken anders dan Alzheimer was relatief klein, wat het moeilijker maakte om absoluut zeker te zijn over hoe goed de markers Alzheimer konden onderscheiden van andere vormen van dementie. Bovendien volgde de studie de deelnemers gedurende een gemiddelde van ongeveer vier jaar, wat een goede hoeveelheid tijd is, maar langere studies zouden mogelijk nog meer onthullen over hoe deze markers gedurende een leven veranderen. Ondanks deze beperkingen biedt het werk sterk bewijs dat een eenvoudige bloedtest binnenkort een essentieel instrument kan worden voor het identificeren van de specifieke hersenveranderingen van de ziekte van Alzheimer, lang voordat deze leiden tot beperkingen. Het eiwit p-tau217 kwam in het bijzonder naar voren als een zeer betrouwbaar signaal, dat een blik werpt in de toekomst van de gezondheid van de hersenen en de deur opent voor eerdere interventie en behandeling.