A Single Arm Pilot Study to Evaluate the Safety, Feasibility, and Dose Ranging of Splenic Nerve Stimulation in Patients with Rheumatoid Arthritis Using a Novel Implantable Device
أظهرت هذه الدراسة التجريبية أحادية الذراع أن الزرع بالمنظار لجهاز مبتكر لتحفيز العصب الطحالي لدى المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي المستعصي كان ممكناً وآمناً، مع وجود أدلة أولية تشير إلى احتمالية انخفاض نشاط المرض والمؤشرات الحيوية للالتهاب لدى بعض المشاركين.
المؤلفون الأصليون:Jeroen Christiaans, Michael Reed, Neil Basu, Nigel B. Jamieson, Misha D.P. Luyer, Aysin Tulunay Virlan, Carl S. Goodyear, Orlaith Dynan, Jesmond Dalli, Amitis Saliani, Carly Barnett, Olaïde Raji, HughJeroen Christiaans, Michael Reed, Neil Basu, Nigel B. Jamieson, Misha D.P. Luyer, Aysin Tulunay Virlan, Carl S. Goodyear, Orlaith Dynan, Jesmond Dalli, Amitis Saliani, Carly Barnett, Olaïde Raji, Hugh Addison, Daniel J. Chew, Andrew Williamson, Kristoffer Famm, Eric Irwin, Philip H. Milliken, David M. Sokal, Isha Gupta, Raolat M. Abdulai, Margriet J. Vervoordeldonk, Sander W. Tas, Frieda A. Koopman
المؤلفون الأصليون: Jeroen Christiaans, Michael Reed, Neil Basu, Nigel B. Jamieson, Misha D.P. Luyer, Aysin Tulunay Virlan, Carl S. Goodyear, Orlaith Dynan, Jesmond Dalli, Amitis Saliani, Carly Barnett, Olaïde Raji, Hugh Addison, Daniel J. Chew, Andrew Williamson, Kristoffer Famm, Eric Irwin, Philip H. Milliken, David M. Sokal, Isha Gupta, Raolat M. Abdulai, Margriet J. Vervoordeldonk, Sander W. Tas, Frieda A. Koopman
التهاب المفاصل الروماتويدي هو حالة يقوم فيها الجهاز المناعي في الجسم بمهاجمة مفاصله عن طريق الخطأ، مما يسبب الألم والتورم والصلابة. لعقود من الزمن، عالج الأطباء هذه الحالة باستخدام أدوية قوية لتهدئة الجهاز المناعي. وبينما تساعد هذه الأدوية الكثير من الناس، فإن عدداً كبيراً من المرضى لا يستجيبون لها بشكل جيد، أو لا يستطيعون تحمل آثارها الجانبية. غالباً ما يوصف هؤلاء الأفراد بأنهم يعانون من مرض "صعب العلاج"، مما يتركهم في حالة من الألم المزمن والإعاقة مع قلة الخيارات المتاحة أمامهم. في السنوات الأخيرة، بدأ العلماء في استكشاف نهج مختلف: فبدلاً من استخدام المواد الكيميائية لإيقاف الالتهاب، يستخدمون الكهرباء للتواصل مع الأعصاب التي تتحكم في الجهاز المناعي. يعتمد هذا المجال، المعروف باسم "التعديل العصبي"، على حقيقة أن الجسم يمتلك شبكة داخلية من الأعصاب التي يمكنها رفع مستوى الالتهاب أو خفضه. ويعد عصب واحد محدد، وهو العصب الطحالي، بمثابة خط مباشر إلى الطحال، وهو عضو يلعب دوراً رئيسياً في إدارة الاستجابة الالتهابية في الجسم. ومن خلال إرسال إشارات كهربائية لطيفة إلى هذا العصب، يأمل الباحثون في إيقاف حالة النشاط الزائد للجهاز المناعي دون الحاجة إلى أدوية ثقيلة.
لقد نقل فريق من الباحثين هذا المفهوم مؤخراً من المختبر إلى غرفة العمليات لاختباره على البشر. فقد أجروا دراسة صغيرة في مرحلة مبكرة شملت خمسة مرضى يعانون من التهاب مفاصل روماتويدي شديد لم يتحسن بالعلاجات التقليدية. لم يكن الهدف هو إثبات أن العلاج يعمل للجميع، بل ببساطة لمعرفة ما إذا كان من الآمن زرع جهاز إلكتروني صغير وما إذا كان الجسم يستطيع تحمل التحفيز الكهربائي بمرور الوقت. الجهاز، الذي يشبه منظم ضربات القلب الصغير، تم وضعه جراحياً داخل البطن باستخدام تقنية طفيفة التوغل. وبمجرد وضعه في مكانه، تمت برمجة الجهاز لإرسال نبضات كهربائية قصيرة إلى العصب الطحالي عدة مرات في اليوم. راقب الباحثون المرضى عن كثب لضمان السلامة، حيث تحققوا من وجود أي ألم أو عدوى أو تغيرات غير متوقعة في ضربات القلب، مع تتبع كيفية تغير أعراض التهاب المفاصل لديهم أيضاً.
أظهرت النتائج أن الإجراء كان ممكناً وآمناً. فقد تلقى جميع المرضى الخمسة عملية الزرع بنجاح، وعمل الجهاز كما هو مخطط له. لم يعانِ معظم المرضى إلا من آثار جانبية طفيفة، مثل الشعور بالوخز المؤقت أو الانزعاج البسيط، والتي لم تتطلب إيقاف العلاج. ولم تحدث أي مضاعفات خطيرة ناتجة عن الجراحة أو الاستخدام طويل الأمد للجهاز. وفيما يتعلق بمدى فعالية العلاج، كانت النتائج متباينة، وهو أمر متوقع في مجموعة صغيرة من المرضى الذين يعانون من حالة معقدة كهذه. وقد أظهر أحد المرضى، على وجه الخصوص، استجابة ملحوظة؛ فهذا الشخص، الذي كان يعاني من آلام مفاصل شديدة وحالة ألم أخرى طويلة الأمد في ذراعه، شهد انخفاضاً كبيراً في التهاب المفاصل لديه. لقد انخفضت مستويات الألم لديه لدرجة أنه تمكن من التوقف عن تناول مسكنات الألم تماماً. كما شهد هذا المريض تحسناً كاملاً في ألم ذراعه، وهي حالة كانت مقاومة لجميع العلاجات الأخرى لأكثر من عقد من الزمان.
وبينما شهد هذا المريض تحسناً دراماتيكياً، لم يشهد الأربعة الآخرون نفس المستوى من التغيير في أعراض المفاصل لديهم خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الدراسة. ومع ذلك، وجد الباحثون أدلة في الدم تفسر سبب نجاح العلاج لدى بعض الناس. ففي المريض الذي تحسن بشكل أكبر، بدا أن التحفيز الكهربائي قد غير سلوك خلايا مناعية معينة؛ حيث انخفضت مستويات بروتين يسمى (IL-17A)، وهو المسؤول عن تحفيز الالتهاب، بشكل كبير. وفي الوقت نفسه، انخفض نشاط خلايا مناعية معينة تسبب عادةً في الضرر. في المقابل، لم تظهر لدى المرضى الذين لم يتحسنوا هذه التغييرات في علاماتهم الحيوية في الدم. وهذا يشير إلى أن العلاج قد يكون أكثر فعالية لنوع معين من المرضى الذين يحرك مرضهم هذه المسارات المناعية المحددة.
كما كشفت الدراسة أن العلاج يمكن تعديله وفق جداول زمنية مختلفة. فقد تلقى بعض المرضى النبضات الكهربائية خلال النهار فقط، بينما تلقاها آخرون على مدار الساعة. وكانت جميع هذه الجداول مقبولة جيداً، ولم يبلغ المرضى عن أن النبضات الليلية قد أثرت على نومهم. تعرض أحد المرضى لمشكلة تقنية حيث توقف الجهاز عن العمل بشكل صحيح بعد بضعة أشهر، ولكن كان ذلك فشلاً ميكانيكياً وليس تفاعلاً بيولوجياً، وتم إيقاف تشغيل الجهاز بأمان دون إلحاق ضرر بالمريض. وأشار الباحثون إلى أنه بالنسبة للمرضى الذين لم يتحسنوا باستخدام الجهاز وحده، فإن دمج التحفيز مع أدوية التهاب المفاكل التقليدية لاحقاً في الدراسة أدى إلى بعض التحسن في نشاط المرض، مما يشير إلى أن النهجين قد يعملان جيداً معاً.
تعتبر هذه الدراسة الصغيرة بمثابة "إثبات للمفهوم". فهي تثبت أنه من الممكن زرع جهاز يحفز العصب الطحالي بأمان في البشر، وأن هذا التحفيز يمكنه، في بعض الحالات، تهدئة الجهاز المناعي بما يكفي لتقليل أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي. إن حقيقة أن مريضاً واحداً شهد اختفاء الألم تماماً وانخفاض التهاب المفاصل لديه إلى مستويات منخفضة تقدم بصيص أمل لأولئك الذين نفدت خياراتهم. ومع ذلك، نظراً لأن المجموعة كانت صغيرة جداً، فلا يمكن للباحثين تحديد من سيستجيب للعلاج أو مدى تكرار نجاحه بعد. وتشير النتائج إلى أن هذا النهج آمن ويستحق المزيد من البحث في مجموعات أكبر من الناس لمعرفة ما إذا كان يمكن أن يصبح أداة جديدة موثوقة لإدارة التهاب المفاصل الصعب علاجه.
ملخص تقني: دراسة تجريبية أحادية الذراع لتحفيز العصب الطحالي في التهاب المفاصل الروماتويدي
بيان المشكلة على الرغم من التقدم الكبير في الأدوية المعدلة للمرض (DMARDs)، لا تزال فئة كبيرة من المرضى المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) يعانون من حالة "صعبة العلاج" (D2T)، حيث يفشلون في تحقيق الهجوع أو نشاط منخفض للمرض رغم الخضوع لخطوط متعددة من العلاجات البيولوجية أو العلاجات المستهدفة الاصطناعية. علاوة على ذلك، غالباً ما تفشل العلاجات الحالية في معالجة الألم بشكل كافٍ، وهو ما يمثل حاجة طبية لم تُلبَّ بعد في حالات التهاب المفاصل الروماتويدي. وبينما أظهر تحفيز العصب المبهم (VNS) قدرة واعدة في تعديل الالتهاب الجهازي، إلا أن فعاليته محدودة بسبب الآثار الجانبية غير المستهدفة نتيجة تغذية العصب المبهم للأعضاء المتعددة، مما يحد من جرعة التحفيز القصوى التي يمكن تحملها. ويعد الطحال عضواً رئيسياً في التنظيم العصبي للالتهاب الجهازي، وتشير النماذج قبل السريرية إلى أن التحفيز المباشر للعصب الطحالي (SpNS) قد يوفر نهجاً أكثر استهدافاً لتعديل المناعة دون القيود المرتبطة بالآثار الجانبية لـ VNS عبر العصب المبهم الرقبي.
المنهجية كانت هذه تجربة جدوى من المرحلة 1ب (NCT04955899)، مفتوحة التسمية وأحادية الذراع، أُجريت في ثلاثة مواقع في المملكة المتحدة وهولندا. شملت الدراسة خمسة مرضى يعانون من التهاب مفاصل روماتويدي نشط وصعب العلاج (D2T)، والذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ لخطين على الأقل من الأدوية المعدلة للمرض البيولوجية أو المستهدفة الاصناعية (b/tsDMARDs).
التدخل: خضع المشاركون لعملية زرع جراحي بالمنظار لجهاز "Galvani System"، وهو مولد نبضات قابل للزرع وإعادة الشحن، متصل بلفافة موصلة حول الحزمة الوعائية العصبية (NVB) الطحالية.
البروتوكول: خضع المشاركون لفترة تعافي لمدة 28 يوماً تقريباً وفترة غسيل للأدوية (b/tsDMARDs) (مع الحفاظ على استقرار استخدام csDMARDs أو جرعة منخفضة من البريدنيزون)، ثم بدأ التحفيز المزمن للعصب الطحالي (SpNS).
تصعيد الجرعة: تم رفع معايير التحفيز تدريجياً على مدار 28 يوماً حتى الوصول إلى أقصى جرعة يتحملها الفرد، بحد أقصى للسعة يبلغ 20 مللي أمبير.
نظام التحفيز: تألف العلاج الأولي من ست جلسات يومياً، مدة كل منها 5 دقائق (بفواصل ساعتين) خلال ساعات اليقظة. وإذا لم يتم تحقيق الهجوع (DAS28-CRP ≤ 2.6) بحلول الأسبوع السادس، يمكن توسيع النظام إلى 12 جلسة يومياً موزعة على مدار 24 ساعة.
المدة: استمرت فترة المراقبة الأساسية (الفترة 1) لمدة مدة 12 أسبوعاً. بينما امتدت فترة المتابعة طويلة الأمد (الفترة 2) لتصل إلى 5 سنوات، حيث يمكن دمج التحفيز مع b/tsDMARDs إذا لزم الأمر.
الأهداف: ركزت الأهداف الأولية على السلامة، والجدوى، والقدرة على التحمل (الأعراض الجانبية، أعطال الجهاز). وشملت الأهداف الثانوية والاستكشافية التغيرات في درجات نشاط المرض (DAS28-CRP, CDAI, SDAI)، والنتائج المبلغ عنها من قبل المرضى (الألم، التعب، مقياس HAQ-DI)، وتحليل المؤشرات الحيوية (السيتوكينات، التدفق الخلوي لمجموعات الخلايا التائية، والوسطاء المتخصصين في حل الالتهاب).
النتائج الرئيسية
السلامة والجدوى: تم زرع الجهاز بنجاح في جميع المشاركين الخمسة. لم تحدث أي آثار جانبية خطيرة ناتجة عن الجهاز (SADEs) أو حالات وفاة. كانت الأعراض الجانبية في الغالب طفيفة وغير مرتبطة بالجهاز. عانى أحد المشاركين من خلل في الجهاز (كسر في السلك) في الأسبوع 12، مما أدى إلى التوقف الدائم للتحفيز لدى هذا الشخص. كما عانى مشارك ثانٍ من تسارع مؤقت في ضربات القلب أثناء التحفيز الليلي، والذي تلاشى بعد تقليل الجرعة. وأكد التصوير المقطعي المحوسب للأوعية (CTA) في الشهر الرابع استقرار الجهاز مع عدم وجود هجرة أو أمراض داخل البطن.
الفعالية السريرية (العلاج الأحادي): كانت الاستجابات السريرية متباينة.
المشارك 3: أظهر استجابة ملحوذة، حيث تجاوز انخفاض DAS28-CRP الحد الأدنى المهم سريرياً (MCID) البالغ 1.0 في جميع النقاط الزمنية في الفترة 1، ووصل إلى أقصى انخفاض قدره -3.30. حقق هذا المشارك نشاطاً منخفضاً للمرض، والأهم من ذلك، حقق هجوعاً كاملاً بدون أدوية لحالة سابقة ومستعصية من متلازمة الألم الإقليمي المعقد من النوع الأول (CRPS-1).
المشارك 5: أظهر انخفاضاً أولياً في DAS28-CRP يتجاوز MCID في الأسبوعين 4 و6، لكن هذا الانخفاض فُقد بعد ذلك (بعد الأسبوع 8).
المشاركون 1 و2 و4: أظهروا تغيراً طفيفاً أو لم يظهروا أي تغيير في نشاط المرض خلال فترة الـ 12 أسبوعاً من العلاج الأحادي.
الفعالية السريرية (العلاج المساعد): في الفترة 2، سُمح للمشاركين باستئناف تناول b/tsDMARDs.
المشارك 4: عند دمج التحفيز مع عقار "filgotinib"، حقق هذا المشارك انخفاضاً في DAS28-CRP قدره -2.39 في الأسبوع 38، واستمر عند -2.34 بحلول الأسبوع 50.
المشارك 2: أظهر استجابة أولية لـ "adalimumab" مع التحفيض، ولكن تم استبعاده من تحليل الفعالية بسبب التهاب الزائدة الدودية.
المؤشرات الحيوية:
السيتوكينات: أظهر المشارك 3 (الأعلى استجابة) ملفاً متميزاً مع انخفاض في السيتوكينات المحفزة للالتهاب (IL-17A, IL-6, IL-1β) وزيادة في IFN-γ مقارنة بغير المستجيبين.
الإشارات الخلوية: كشف التدفق الخلوي أنه بينما ظلت ترددات خلايا Th17 مستقرة، أظهر المشارك 3 انخفاضاً كبيراً في فسفرة STAT3 في خلايا Th17، مما يشير إلى انخفاض النشاط الوظيفي رغم وجود النمط الظاهري.
الوسطاء الدهنيون: أظهر المشارك 3 زيادة مبكرة في "Resolvins" من النوع D (RvDs)، وتحديداً RvD2، وهو ما يتوافق مع آليات الحل الالتهابي الملاحظة في النماذج قبل السريرية.
الأهمية والادعاءات يزعم المؤلفون أن هذه الدراسة تقدم أول دليل على جدوى وسلامة وقدرة تحمل تحفيز العصب الطحالي المزمن باستخدام جهاز قابل للزرع لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي (D2T). وتؤكد الورقة ما يلي:
ملف السلامة: إن زرع وتحفيز العصب الطحالي المزمن آمن ومحتمل، وله ملف سلامة إيجابي مقارنة بالعلاجات الأخرى للتحفيز العصبي القابل للزرع.
الآلية المستهدفة: يوفر SpNS بديلاً محتملاً لـ VNS من خلال استهداف العصب الطحالي مباشرة، مما قد يتجنب الآثار الجانبية غير المستهدفة التي تحد من جرعات VNS.
الفعالية الأولية: رغم أن صغر حجم العينة يمنع الوصول إلى استنتاجات نهائية حول الفعالية، إلا أن الدراسة لاحظت إشارات أولية للفائدة السريرية. وتحديداً، حقق أحد المشاركين هجوعاً مستداماً لنشاط المرض وهجوعاً بدون أدوية لـ CRPS-1 كعلاج أحادي، بينما أظهر مشارك آخر تحسناً ملحوظاً عند دمج SpNS مع علاج مستهدف اصطناعي.
الرؤية الميكانيكية: تدعم بيانات المؤشرات الحيوية في أعلى المستجيبين (انخفاض IL-17A، وانخفاض فسفرة STAT3، وزيادة RvDs) الفرضية القائلة بأن SpNS يعدل المسارات المناعية عبر المستقبلات الأدرينرجية، مما يثبط إنتاج السيتوكينات المحفزة للالتهاب ويعزز عملية الحل.
يخلص المؤلفون إلى أن هذه النتائج تستوجب مزيداً من الاستقصاء في تجارب أكبر، عشوائية، ومضبطة بـ "وهمي" (sham-controlled)، لتحديد ما إذا كان SpNS يمثل خياراً علاجياً قيماً لالتهاب المفاصل الروماتويدي ولتحسين معايير التحفيض. ويذكرون صراحة أن الدراسة لم تكن مصممة لاختبار الفرضيات إحصائياً، وأن التباين في مجتمع D2T يحد من إمكانية تعميم نتائج الفعالية.