Computational Screening of FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing
استخدمت هذه الدراسة عملية الإرساء الجزيئي الحاسوبي لتحديد المينوسيكلين، والروسيغليتازون، والسيرترالين من بين ستة أدوية معتمدة من قبل إدارة الغذاء والدواء كمرشحين واعدين لإعادة الاستخدام كمثبطات لإنزيم BACE1 لعلاج مرض الزهايمر.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي للبحث أدناه. لم يكتبه المؤلفون ولم يصادقوا عليه. وللتحقق من الدقة التقنية، يرجى الرجوع إلى البحث الأصلي. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
تخيل الدماغ البشري كمدينة تقنية عالية المستوى تعج بالحركة. ولكي تعمل هذه المدينة بسلاسة، فهي تحتاج إلى إمداد مستمر من الطاقة الطازجة وطرق صافية. ولكن في بعض الأحيان، يبدأ نوع معين من النفايات بالتراكم في الشوارع، مما يؤدي إلى سد حركة المرور وتسبب انهيار مباني المدينة (خلايا دماغنا). في عالم مرض الزهايمر، هذه "النفايات" هي بروتين لزج يسمى "أميلويد بيتا". تمتلك المدينة سائق شاحنة قمامة محدد، وهو إنزيم يسمى BACE1، ومهمته في الواقع هي صنع هذه النفايات عن طريق تقطيع بروتين أكبر. إذا تمكنا من إيجاد طريقة لمنع هذا السائق من العمل، فقد نتمكن من وقف تراكم النفايات قبل أن يبدأ.
السؤال الكبير الذي يطرحه العلماء هو: كيف نوقف هذا السائق دون كسر المدينة بأكملها؟ إن صنع شاحنة جديدة تماماً من الصفر يستغرق عقوداً ويكلف ثروة. الفكرة الأكثر ذكاءً هي "إعادة توظيف الأدوية" (drug repurposing)—أي البحث في آلاف الشاحنات الموجودة بالفعل على الطرق (الأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء FDA) لمعرفة ما إذا كان أي منها يمكنه بالصدفة تعطيل تروس هذا السائق صانع النفايات. وهنا يأتي دور المحاكاة الحاسوبية. فبدلاً من اختبار كل دواء في المختبر، وهو أمر قد يستغرق وقتاً طويلاً جداً، يستخدم العلماء لعبة "القفل والمفتاح" الرقمية. يقومون ببناء نموذج ثلاثي الأبعاد لصانع النفايات وللدواء الرقمي، ثم يضعون الدواء في فم السائق ليروا مدى إحكام ملاءمته. إذا كان ملائماً مثل القفاز، فقد يمنع السائق من العمل.
هذه الورقة البحثية هي رحلة بحث عن الكنز الرقمي حيث لعب الباحث "رايان راثي" لعبة القفل والمفتاح هذه مع ستة أدوية مختلفة من العالم الحقيقي ليرى ما إذا كان أي منها يمكنه عرقلة صانع النفايات BACE1. لم يكن الهدف ابتكار دواء جديد، بل معرفة ما إذا كانت الأدوية القديمة والآمنة يمكن منحها وظيفة ثانية. استخدم الباحث برنامجاً حاسوبياً قوياً يسمى CB-Dock2 لمحاكاة كيفية تصرف ستة أدوية محددة—وهي المينوسيكلين (Minocycline)، والروسيغليتازون (Rosiglitazone)، والسيرترالين (Sertraline)، والإيبوبروفين (Ibuprofen)، والميمانتين (Memantine)، والدونيبزيل (Donepezil)—إذا التقت بإنزيم BACE1. قام الكمبيوتر بقياس مدى قوة "عناق" كل دواء للإنزيم؛ وكلما كان العناق أقوى (رقم أكثر سالبية بوحدة كيلوكالوري لكل مول، أو kcal/mol)، كان الدواء أفضل في إيقاف الإنزيم.
كانت نتائج هذا الفحص الرقمي مثيرة للغاية. وجد الكمبيوتر أن جميع الأدوية الستة يمكنها الالتصاق بإنزيم BACE1، لكن بعضها التصق بقوة أكبر بكثير من غيره. وكان بطل المجموعة هو "المينوسيكلين"، وهو مضاد حيوي، حيث عانق الإنزيم بقوة بلغت -9.1 كيلو كالسوري لكل مول. وجاء في المركز الثاني "الروسيغليتازون"، وهو دواء للسكري، بقوة -8.2 كيلو كالسوري لكل مول. أما الاكتشاف الأكثر مفاجأة فكان "السيرترالين"، وهو مضاد اكتئاب شائع. لم يكن لديه تاريخ في الاختبار لمرض الزهايمر، ومع ذلك التصق بالإنزيم بدرجة قوية بلغت -7.5 كيلو كالسوري لكل مول. وحتى الأدوية المستخدمة بالفعل لعلاج الزهايمر، الميمانتين والدونيبزيل، تمكنت من الالتصاق، رغم أنها تمسكت به بشكل أقل قوة بدرجات -6.7 و -6.6 على التوالي.
ماذا يعني هذا؟ تشير الدراسة إلى أن هذه الأدوية، وخاصة المينوسيكلين والروسيغليتازون، لديها قدرة فيزيائية قوية على الارتباط بإنزيم BACE1 في محاكاة حاسوبية. وهذا يدعم فكرة أن المينوسيكلين قد يساعد في حماية الدماغ لأنه يمنع فيزيائياً صانع النفايات. كما يشير أيضاً إلى أن السيرترالين قد يمتلك "قوة خارقة" خفية: إذ يمكنه تقليل تراكم الأميلويد كأثر جانبي لعمله كمضاد للاكتئاب، مما يقدم سبباً جديداً لدراسته في مرض الزهايمر. ومع ذلك، من المهم تذكر أن كل هذا تم على جهاز كمبيوتر. تنص الورقة صراحة على أن هذه النتائج هي "نتائج لتوليد الفرضيات". فالنماذج الحاسوبية هي لقطات ثابتة؛ فهي لا تأخذ في الاعتبار كيفية تحرك جسم الإنسان، أو كيفية تكسير الأدوية، أو ما إذا كان بإمكان الأدوية عبور الحاجز الدموي الدماغي في شخص حي. وبينما تبدو "العناقات الرقمية" واعدة، تختتم الورقة بأننا لا نستطيع القول إن هذه الأدوية ستعالج الزهايمر بعد. بدلاً من ذلك، توفر هذه النتائج سبباً قوياً للعلماء لأخذ هذه الأدوية تحديداً إلى المختبرات الواقعية واختبارها في الخلايا والحيوانات لمعرفة ما إذا كان الوعد الرقمي سيتحول إلى علاج حقيقي في الحياة الواقعية.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.