Computational Screening of FDA-Approved Drugs as Potential BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease Drug Repurposing
Questo studio ha utilizzato il docking molecolare computazionale per identificare Minociclina, Rosiglitazone e Sertralina tra sei farmaci approvati dalla FDA come candidati promettenti per il riposizionamento come inibitori di BACE1 per il trattamento della malattia di Alzheimer.
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Immaginate il cervello umano come una città frenetica e tecnologicamente avanzata. Affinché questa città funzioni senza intoppi, ha bisogno di un costante rifornimento di energia fresca e di strade libere. Ma a volte, un tipo specifico di spazzatura inizia ad accumularsi sulle strade, intasando il traffico e causando il crollo degli edifici della città (le nostre cellule cerebrali). Nel mondo della malattia di Alzheimer, questa "spazzatura" è una proteina appiccicosa chiamata beta-amiloide. La città ha un autista specifico per i camion della spazzatura, un enzima chiamato BACE1, il cui compito è in realtà quello di creare questa spazzatura tagliando una proteina più grande. Se riusciamo a trovare un modo per impedire a questo autista di lavorare, potremmo fermare l'accumulo prima che inizi.
La grande domanda che gli scienziati si pongono è: come possiamo fermare questo autista senza rompere l'intera città? Costruire un camion completamente nuovo da zero richiede decenni e costa una fortuna. Un'idea più intelligente è il "riposizionamento dei farmaci" (drug repurposing): osservare i migliaia di camion che abbiamo già in circolazione (farmaci approvati dalla FDA) per vedere se qualcuno di essi può accidentalmente bloccare gli ingranaggi del nostro produttore di spazzatura. È qui che entrano in gioco le simulazioni informatiche. Invece di testare ogni singolo farmaco in un laboratorio, il che richiederebbe troppo tempo, gli scienziati utilizzano un gioco digitale di "serratura e chiave". Costruiscono un modello 3D del produttore di spazzatura e un modello digitale del farmaco, poi immergono il farmaco nella bocca del produttore per vedere quanto aderisca strettamente. Se si adatta come un guanto, potrebbe fermare il lavoro dell'autista.
Questo articolo è una caccia al tesoro digitale in cui un ricercatore, Rayan Rathi, ha giocato a questo gioco di serratura e chiave con sei diversi farmaci reali per vedere se qualcuno di essi potesse bloccare il produttore di spazzatura BACE1. L'obiettivo non era inventare un nuovo medicinale, ma vedere se vecchi, sicuri farmaci potessero essere assegnati a un secondo lavoro. Il ricercatore ha utilizzato un potente programma per computer chiamato CB-Dock2 per simulare come sei farmaci specifici — Minociclina, Rosiglitazone, Sertralina, Ibuprofene, Memantina e Donepezil — si comporterebbero se incontrassero l'enzima BACE1. Il computer ha misurato quanto ogni farmaco "abbracciasse" l'enzima; più stretto è l'abbraccio (un numero più negativo in kilocalorie per mole, o kcal/mol), meglio il farmaco potrebbe fermare l'enzima.
I risultati di questo screening digitale sono stati piuttosto entusiasmanti. Il computer ha scoperto che tutti e sei i farmaci potevano attaccarsi all'enzima BACE1, ma alcuni si attaccavano molto più strettamente di altri. Il campione del gruppo è stato la Minociclina, un antibiotico, che ha abbracciato l'enzima con una forza di -9,1 kcal/mol. Al secondo posto è arrivato il Rosiglitazone, un farmaco per il diabete, con un punteggio di -8,2 kcal/mol. La scoperta più sorprendente è stata la Sertralina, un comune antidepressivo. Non aveva una storia di test per l'Alzheimer, eppure si è attaccata all'enzima con un forte punteggio di -7,5 kcal/mol. Persino i farmaci già utilizzati per l'Alzheimer, Memantina e Donepezil, sono riusciti ad attaccarsi, sebbene si aggrappassero con un po' più di rilassatezza con punteggi rispettivamente di -6,7 e -6,6 kcal/mol.
Cosa significa questo? Lo studio suggerisce che questi farmaci, specialmente la Minociclina e il Rosiglitazone, hanno una forte capacità fisica di legarsi all'enzima BACE1 in una simulazione al computer. Ciò supporta l'idea che la Minociclina possa aiutare a proteggere il cervello perché blocca fisicamente il produttore di spazzatura. Suggerisce anche che la Sertralina possa avere un superpotere nascosto: potrebbe ridurre l'accumulo di amiloide come effetto collaterale della sua azione antidepressiva, offrendo un nuovo motivo per studiarla per l'Alzheimer. Tuttavia, è importante ricordare che tutto questo è stato fatto su un computer. L'articolo afferma esplicitamente che questi sono risultati "generatori di ipotesi". I modelli informatici sono istantanee statiche; non tengono conto di come il corpo umano si muove, di come i farmaci vengono decomposti o se i farmaci possano effettivamente attraversare la barriera emato-encefalica in una persona vivente. Sebbene gli abbracci digitali sembrino promettenti, l'articolo conclude che non possiamo ancora dire che questi farmaci cureranno l'Alzheimer. Inveve, questi risultati forniscono un forte motivo affinché gli scienziati prendano questi specifici farmaci nei laboratori del mondo reale e li testino in cellule e animali per vedere se la promessa digitale si trasforma in una cura reale.
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