Untargeted Cross-Matrix Metabolomics Reveals Tryptophan Metabolism Shift in Children with Autism

يعتبر اضطراب طيف التوحد حالة معقدة تؤثر على كيفية تواصل الشخص، وتفاعله مع الآخرين، وتجربته للعالم. وبينما يعلم العلماء منذ فترة طويلة أن الجينات والبيئة يلعبان دوراً في ذلك، إلا أن الآليات البيولوجية الدقيقة التي تقود هذه الحالة لا تزال غامضة. وفي السنوات الأخيرة، توجه الاهتمام نحو الأمعاء، وتحديداً نحو بكتيريا مجهرية لا تُحصى تعيش هناك. هذه الميكروبات لا تكتفي بهضم الطعام فحسب؛ بل تتواصل مع الدماغ من خلال شبكة من الأعصاب والهرمونات والإشارات الكيميائية المعروفة باسم محور (الميكروبيوتا-الأمعاء-الدماغ). وعندما يختل نظام التواصل هذا، قد يساهم ذلك في أعراض التوحد. ولفهم هذا الارتباط، غالباً ما يبحث الباحثون عن المستقلبات (metabolites)، وهي جزيئات كيميائية صغيرة تنتجها أجسامنا وبكتيريا الأمعاء عند تكسير الطعام ومعالجة الطاقة. تعمل هذه الجزيئات كلغة كيميائية، تخبرنا بما يحدث داخل الجسم على مستوى مجهري.

قرر فريق من الباحثين في مستشفى "تشونغنان" بجامعة ووهان الاستماع إلى هذه اللغة الكيميائية عبر فحص جزأين مختلفين من الجسم في وقت واحد: الأمعاء نفسها ومجرى الدم. وبينما ركزت العديد من الدراسات السابقة على البراز أو البول بشكل منفصل، أرادت هذه المجموعة رؤية الصورة الكاملة لكيفية اتصال البيئة المحلية في الأمعاء ببقية الجسم. فقد استقطبوا ثلاثة وثلاثين طفلاً مصاباً بالتوحد وسبعة وعشرين طفلاً غير مصابين به. ومن كل طفل، جمعوا عينات من البراز والبول. وباستخدام أجهزة متطورة يمكنها تحديد آلاف الهياكل الكيميائية الصغيرة في آن واحد، رسم العلماء خريطة للمشهد الأيضي لكلا المجموعتين. كانوا يبحثون عن بصمات كيميائية محددة تظهر لدى الأطفال المصابين بالتوحد ولا تظهر لدى الآخرين، آملين في تتبع مسار من الأمعاء إلى الدماغ.

كشف التحليل عن اختلاف واضح في كيفية معالجة هؤلاء الأطفال لمغذٍ معين يسمى "التريبتوفان". والتريبتوفان هو حمض أميني يوجد في الطعام يستخدمه الجسم لإنتاج مواد كيميائية مهمة للدماغ وللنوم. وفي عينات البراز لدى الأطفال المصابين بالتوحد، وجد الباحثون مستويات منخفضة بشكل ملحوظ من مادتين رئيسيتين: الإندول وشكل من أشكال الميلاتونين يسمى "6-هيدروكسي ميلاتونين". والإندول هو مادة كيميائية تنتجها بكتيريا الأمعاء عندما تقوم بتكسير التريبتوفان، والميلاتونين هو الهرمون الذي ينظم دورة النوم والاستيقاظ. وحقيقة أن هذه المستويات كانت منخفضة في الأمعاء تشير إلى أن البكتيريا لدى هؤلاء الأطفال لا تقوم بتكسير التريبتوفان بشكل صحيح. ويتماشى هذا الاكتشاف مع الملاحظة المعروفة بأن العديد من الأطفال المصابين بالتوحد يعانون من مشاهكل في النوم، حيث قد لا ينتج الجسم ما يكفي من الإشارات الكيميائية اللازمة للراحة.

ولم تنتهِ القصة عند الأمعاء؛ فعندما نظر الباحثون في البول، الذي يعكس ما يحدث في بقية الجسم، وجدوا نمطاً مختلفاً ولكن مرتبطاً. فقد احتوى بول الأطفال المصابين بالتوحد على مستويات أعلى من نواتج أخرى لتكسير التريبتوفان، مثل "5-ميثوكسي تريبتوفان"، بينما كانت مستويات "2-ميثيل نيكوتينيك أسيد" أقل. وهذا التباين بين ما يحدث في الأمعاء وما يظهر في البول يشير إلى خلل في النظام بأكمله. ويبدو أن مسار التريبتوفان معطل في أماكن متعددة، مما يمنع الجسم من صنع المواد الكيميائية الصحيحة في الوقت المناسب. ومن المرجح أن هذا الاضطراب لا يؤثر على النوم فحسب، بل يؤثر أيضاً على توازن الناقلات العصبية، وهي المواد الكيميائية التي تستخدمها خلايا الدماغ للتحدث مع بعضها البعض.

وبعيداً عن مسار التريبتوفان، كشفت الدراسة عن دليل على أزمة طاقة أعمق داخل الخلايا. فقد وجد الباحثون أن مواد كيميائية محددة تشارك في دورة إنتاج الطاقة الرئيسية في الجسم كانت مرتفعة في كل من البراز والبول لدى الأطفال المصابين بالتوحد. وهذه المواد الكيميائية هي جزء من عملية تغذي "الميتوكوندريا"، وهي الهياكل الصغيرة داخل الخلايا التي تعمل كمحطات طاقة. وعندما لا تعمل محطات الطاقة هذه بكفاءة، لا يستطيع الجسم توليد الطاقة بشكل صحيح، وتتراكم الفضلات. ويشير الوجود المتزامن لهذه الاختلالات المتعلقة بالطاقة في كل من الأمعاء والبول إلى وجود مشكلة جهازية، مما يشير إلى أن السبب الجذري للاضطراب الأيضي قد يكون فشلاً في قدرة الخلايا على إنتاج الطاقة. وهذا يدعم الفكرة القائلة بأن التوحد يتضمن اضطراباً واسع النطاق في شبكة الطاقة بالجسم، ويمتد إلى ما هو أبعد من الدماغ.

ولفهم كيف يمكن لبكتيريا الأمعاء أن تسبب هذه التغييرات، قام العلماء ببناء خريطة توضح كيفية ارتباط وفرة مجموعات بكتيرية مختلفة بمستويات هذه المواد الكيميائية. ووجدوا أن بعض البكتيريا، التي يمكن أن تكون ضارة أحياناً، كانت مرتبطة بالمستويات المنخفضة من مادة الميلاتونين المفيدة. وعلى العكس من ذلك، ارتبطت بكتيريا أخرى مفيدة عادةً بمستويات أعلى من المواد الكيميائية المتعلقة بالطاقة. وهذا يشير إلى أن تكوين ميكروبيوم الأمعاء لدى الأطفال المصابين بالتوحد ليس مختلفاً فحسب، بل هو المحرك الفعلي للأخطاء الأيضية التي شوهدت في الدراسة. فالبكتيريا من المرجح أنها تغير البيئة الكيميائية بطريقة تعطل قدرة الجسم على معالجة العناصر الغذائية وتوليد الطاقة.

وقد حرص الباحثون على ملاحظة أن نتائجهم هي نقطة انطلاق وليست إجابة نهائية. ونظراً لأن الدراسة نظرت إلى لحظة زمنية واحدة، فلا يمكنهم الجزم بما إذا كانت هذه التغيرات الأيضية قد سببت التوحد أم نتجت عنه. كما أن مجموعة الأطفال الذين تمت دراستهم كانت صغيرة نسبياً، ولم تكن الأعمار والأجناس متطابقة تماماً بين المجموعتين، رغم استخدام الأساليب الإحصائية لمعالجة هذه الاختلافات. ورغم هذه القيود، توفر الدراسة رؤية موحدة وقوية للمشكلة. فمن خلال النظر في كل من الأمعاء والجسم معاً، أظهر الفريق أن التوحد مرتبط باضطراب واسع النطاق في كيفية تعامل الجسم مع التريبتوفان وتوليد الطاقة. ويشير هذا العمل إلى أن العلاجات المستقبلية قد تركز على إصلاح ميكروبيوم الأمعاء لاستعادة تدفق هذه المواد الكيميائية الحيوية، مما قد يساعد في تحسين كل من النوم والرفاهية العامة للأطفال المصابين بالتوحد.