Untargeted Cross-Matrix Metabolomics Reveals Tryptophan Metabolism Shift in Children with Autism

Autismespectrumstoornis is een complexe aandoening die invloed heeft op hoe een persoon communiceert, met anderen omgaat en de wereld ervaart. Hoewel wetenschappers al lang weten dat genen en omgeving een rol spelen, blijven de precieze biologische mechanismen die de aandoening aansturen nog ondoorgrondelijk. In de afgelopen jaren is de aandacht verschoven naar de darmen, specifiek naar de triljoenen minuscule bacteriën die daar leven. Deze microben verteren niet alleen voedsel; ze communiceren met de hersenen via een netwerk van zenuwen, hormonen en chemische signalen, bekend als de microbiota-darm-hersenas. Wanneer dit communicatiesysteem ontregeld raat, kan dit bijdragen aan de symptomen van autisme. Om deze verbinding te begrijpen, kijken onderzoekers vaak naar metabolieten, wat de kleine chemische moleculen zijn die ontstaan wanneer ons lichaam en onze darmbacteriën voedsel afbreken en energie verwerken. Deze moleculen fungeren als een chemische taal die ons vertelt wat er op microscopisch niveau in het lichaam gebeurt.

Een team onderzoekers van het Zhongnan Hospital van de Wuhan Universiteit besloot naar deze chemische taal te luisteren door twee verschillende delen van het lichaam tegelijkertijd te onderzoeken: de darm zelf en de bloedbaan. Terwijl veel eerdere studies zich isoleert op ofwel ontlasting of urine hebben gericht, wilde deze groep het volledige plaatje zien van hoe de lokale omgeving in de darmen verbonden is met de rest van het lichaam. Ze rekruteerden drieëndertig kinderen met autisme en zevenentwintig kinderen zonder de aandoening. Van elk kind verzamelden ze monsters van ontlasting en urine. Met behulp van geavanceerde machines die duizenden kleine chemische structuren tegelijkertijd kunnen identificeren, brachten de wetenschappers het metabole landschap van beide groepen in kaart. Ze zochten naar specifieke chemische handtekeningen die wel voorkwamen bij de kinderen met autisme maar niet bij de anderen, in de hoop een pad van de darm naar de hersenen te traceren.

De analyse onthulde een duidelijk verschil in de manier waarop de kinderen met autisme een specifiek nutriënt genaamd tryptofaan verwerkten. Tryptofaan is een aminozuur dat in voedsel wordt gevonden en dat het lichaam gebruikt om belangrijke stoffen voor de hersenen en voor de slaap te creëren. In de ontlastingsmonsters van de kinderen met autisme vonden de onderzoekers aanzienlijk lagere niveaus van twee belangrijke stoffen: indol en een vorm van melatonine genaamd 6-hydroxy-melatonine. Indol is een chemische stof die door darmbacteriën wordt geproduceerd wanneer zij tryptofaan afbreken, en melatonine is het hormoon dat de slaap-waakcyclus reguleert. Het feit dat deze niveaus laag waren in de darmen suggereert dat de bacteriën in deze kinderen het tryptofaan niet correct afbreken. Deze bevinding komt overeen met de bekende observatie dat veel kinderen met autisme problemen hebben met slapen, omdat het lichaam mogelijk niet genoeg van de chemische signalen produceert die nodig zijn om te rusten.

Het verhaal eindigde niet in de darmen. Toen de onderzoekers naar de urine keken, die reflecteert wat er in de rest van het lichaam gebeurt, vonden ze een ander maar gerelateerd patroon. De urine van de kinderen met autisme bevatte hogere niveaus van bepaalde andere afbraakproducten van tryptofaan, zoals 5-methoxytryptofaan, terwijl de niveaus van 2-methylnicotinic acid lager waren. Deze mismatch tussen wat er in de darmen gebeurde en wat er in de urine verscheen, suggereert een systemische verstoring. Het lijkt erop dat de tryptofaanroute op meerdere plaatsen defect is, waardoor het lichaam niet de juiste stoffen op het juiste moment kan maken. Deze verstoring beïnvloedt waarschijnlijk niet alleen de slaap, maar ook de balans van neurotransmitters, de chemische stoffen die hersencellen gebruiken om met elkaar te communiceren.

Buiten het tryptofaanpad onthulde de studie bewijs van een diepere energiecrisis binnen de cellen. De onderzoekers ontdekten dat specifieke stoffen betrokken bij de belangrijkste energieproducerende cyclus van het lichaam verhoogd waren in zowel de ontlasting als de urine van de kinderen met autisme. Deze stoffen maken deel uit van een proces dat de mitochondriën aandrijft, de minuscule structuren binnen cellen die fungeren als elektriciteitscentrales. Wanneer deze centrales niet efficiënt werken, kan het lichaam niet op de juiste manier energie genereren en hopen afvalproducten zich op. De gelijktijdige aanwezigheid van deze energiegerelateerde abnormaliteiten in zowel de darmen als de urine wijst op een systemisch probleem, wat suggereert dat de kernoorzaak van de metabole stoornis een falen is in het vermogen van de cellen om energie te produceren. Dit ondersteunt het idee dat autisme een brede verstoring is van het energienetwerk van het lichaam, die veel verder reikt dan de hersenen.

Om te begrijpen hoe de darmbacteriën deze veranderingen zouden kunnen veroorzaken, maakten de wetenschappers een kaart die laat zien hoe de overvloed aan verschillende bacteriegroepen correleert met de niveaus van deze chemische stoffen. Ze vonden dat bepaalde bacteriën, die soms schadelijk kunnen zijn, gekoppeld waren aan de lage niveaus van de gunstige melatonine-stof. Daartegenover stonden andere bacteriën die meestal nuttig zijn, die gekoppeld waren aan hogere niveaus van de energiegerelateerde stoffen. Dit suggereert dat de samenstelling van het darmmicrobioom bij kinderen met autisme niet alleen anders is, maar ook actief de metabole fouten aanstuurt die in de studie werden gezien. De bacteriën veranderen waarschijnlijk de chemische omgeving op een manier die het vermogen van het lichaam om voedingsstoffen te verwerken en energie te genereren, verstoort.

De onderzoekers merkten er zorgvuldig bij op dat hun bevindingen een startpunt zijn en geen definitief antwoord. Omdat de studie naar een enkel moment in de tijd keek, kunnen zij niet met zekerheid zeggen of deze metabole veranderingen de autisme veroorzaakten of er het resultaat van waren. De groep kinderen die zij bestudeerden was ook relatief klein, en de leeftijden en geslachten waren niet perfect gematcht tussen de twee groepen, hoewel statistische methoden werden gebruikt om rekening te houden met deze verschillen. Ondanks deze beperkingen biedt de studie een sterk, verenigd beeld van het probleem. Door zowel naar de darmen als naar het lichaam te kijken, hebben de onderzoekers aangetoond dat autisme geassocieerd is met een wijdverspreide verstoring in de manier waarop het lichaam met tryptofaan omgaat en energie genereert. Dit werk suggereert dat toekomstige behandelingen zich kunnen richten op het herstellen van het darmmicrobioom om de stroom van deze vitale stoffen te herstellen, wat potentieel kan helpen bij het verbeteren van zowel de slaap als het algemene welzijn van kinderen met autisme.