Sterile endophthalmitis following same-day intravitreal aflibercept 8 mg injections: a single-center observational study
تُبلغ هذه الدراسة الرصدية أحادية المركز عن تجمع لستة مرضى، أصيب خمسة منهم بالتهاب داخل العين عقيم في غضون أيام من تلقي حقن "أفليبيرسبت" 8 ملجم داخل الجسم الزجاجي المسحوبة من نفس القنينة في اليوم ذاته، مما يشير إلى وجود مشكلة تتعلق بالمنتج أو بالدفعة الإنتاجية بدلاً من كونها فشلاً إجرائياً عاماً نظراً لعدم حدوث حالات مماثلة مع عوامل أخرى مضادة لنمو البطانة الوعائية في ذلك اليوم.
تخيل أن عينك تشبه كاميرا عالية التقنية، تلتقط العالم بتفاصيل مذهلة. أحياناً، يتعرض الفيلم الموجود داخل تلك الكاميرا —الشبكية— للتلف بسبب عامل نمو زائد النشاط ومتسرب يسمى (VEGF). هذا يسبب تجمع السوائل مما يؤدي إلى تشوش الرؤية، وهي حالة شائعة لدى كبار السల في السن المصابين بمرض التنكس البقعي أو السكري. ولإصلاح ذلك، يستخدم الأطباء "رذاذًا سحريًا" (حقنة) مباشرة داخل العين لإيقاف التسرب. لسنوات، كان هناك نسخة محددة من هذا الرذاذ، تسمى "أفليبيرسبت" (aflibercept)، كانت بمثابة بطل موثوق يحافظ على حدة الرؤية. مؤخرًا، حاول العلماء نسخة "فائقة الشحن" من هذا الرذاذ، حيث تُعبأ كمية أكبر من الدواء في جرعة واحدة حتى لا يضطر المرضى لزيارة الطبيب بشكل متكرر. كان من المفترض أن يكون ذلك مكسبًا للطرفين: وخز أقل، ونتائج رائعة كما هي. ولكن في عالم الطب، حتى أفضل الخطط قد تواجه عقبة، وأحيانًا يتفاعل الجسم مع الدواء بطرق تبدو وكأنها عدوى ولكنها ليست كذلك. هذه هي قصة خلل مفاجئ وغريب حدث لمجموعة صغيرة من المرضى، وكيف اكتشف الأطباء أنه لم يكن جُرثومًا، بل شيئًا آخر تمامًا.
في مايو 2024، في مستشفى في مدينة جينا بألمانيا، لاحظ فريق من أطباء العيون شيئًا غريبًا يحدث في يوم ثلاثاء واحد. لقد عالجوا ستة مرضى بهذه الحقنة الجديدة من "أفليبيرسبت" فائقة الشحن. وفي الأيام القليلة التالية، استيقظ خمسة من أصل ستة مرضى (أي بنسبة 83%!) بعيون حمراء ومؤلمة، ورؤية مشوشة، وعوامات بدت وكأنها سحب صغيرة تطفو في مجال رؤيتهم. بدا الأمر تمامًا مثل "التهاب داخل العين" (endophthalmitis)، وهو مصطلح مخيف يشير إلى عدوى في العين تتطلب عادةً جراحة طارئة. انخفضت رؤية المرضى بشكل حاد، وامتلأت عيونهم بخلايا بيضاء، وهي علامة على التهاب شديد.
ومع ذلك، بدأ الأطباء يلعبون دور المحقق. نظروا في التوقيت: بدأت الأعراض بعد يومين إلى 4 أيام من الحقنة، بمتوسط 3 أيام. فحصوا عيون المريض الوحيد الذي لم يمرض، وفحصوا عيون مرضى آخرين تلقوا حقنًا عينية مختلفة في نفس غرفة العمليات ذاتها، ومع نفس الأطباء ونفس قواعد التعقيم في ذلك اليوم نفسه. كان أولئك المرضى الآخرون بخير. لم تكن هناك مشكلة لدى أي شخص آخر. كانت هذه إشارة ضخمة؛ فلو كان الأطباء غير متسقين في عمليات التعقيم الخاصة بهم، لمرض الجميع في الغرفة. وبما أن المرضى الذين تلقوا هذا الدواء تحديدًا هم فقط من مرضوا، فقد بدأت نظرية "الجراثيم" تبدو مهتزة.
وللتأكد تمامًا، أخذوا عينة من عين المريض الأكثر تضررًا (الذي كان يعاني من طبقة بيضاء تشبه الصديد تسمى "هيبوبيون") وفحصوا وجود بكتيريا وفطريات تحت المجهر وفي طبق بتري. والنتي نتيجة؟ لم يجدوا شيئًا. كانت المزارع سلبية تمامًا. لم تكن هناك جراثيم. وهذا يعني أن الالتهاب كان "عقيمًا" —العين كانت تقاوم شيئًا ما، لكنه لم يكن غازيًا حيًا. من المرجح أنه كان رد فعل تجاه الدواء نفسه، أو ربما ذرة صغيرة من شيء ما تسللت إلى القنينة أثناء عملية الخلط.
عالج الأطباء المرضى بقطرات وأقراص قوية مضادة للالتهابات، وفي الحالة الأكثر خطورة، أجروا جراحة دقيقة لغسل العين. وكانت النتيجة نهاية سعيدة لجميع المرضى تقريبًا. بعد حوالي عام، استعادت الرؤية عافيتها لدى معظمهم. استعاد أربعة من المرضت الخمسة رؤيتهم لتصبح تمامًا كما كانت قبل هذه النوبة المخيفة، وحتى المريض الخامس استعاد رؤيته الأصلية، رغم أن مرض العين الأساسي لديه عاد قليلاً. انخفض متوسط درجة الرؤية من 0.44 صحية (على مقياس حيث الرقم الأقل أفضل) إلى 1.29 أثناء الأزمة، لكنها ارتفعت مرة أخرى إلى 0.41 بعد عام.
إذًا، ماذا تخبرنا هذه القصة؟ إنها تشير إلى أنه بينما تعتبر هذه الجرعة الأقوى من "أفليبيرسبت" آمنة بشكل عام، فقد تكون هناك دفعة محددة أو طريقة معينة للتعامل مع الدواء يمكن أن تثير إنذارًا كاذبًا في العين. لم يكن فشلًا في نظافة الأطباء، لأن المرضى الآخرين كانوا بخير. ولم يكن فيروسًا أو بكتيريا، لأن الاختبارات جاءت خالية. لقد كان على الأرجح "خللاً" في القنينة المحددة أو السائل الموجود بداخلها. الورقة البحثية لا تثبت بالضبط ما الذي حدث خطأً داخل الزجاجة، لكنها تشير بقوة إلى أنه عندما ترى مجموعات من هذه التفاعلات في نفس اليوم، فغالبًا ما يكون السبب هو المنتج، وليس الإجراء الطبي. والخلاصة للمستقبل هي مراقبة هذه الحقن عن كثب، والإبلاغ عن أي حالات غريبة متجمعة، وربما توخي الحذر الشديد عند سحب الدواء من القنينة، فقط من باب السلامة.
ملخص تقني: التهاب داخل العين العقيم التالي لحقن أفليبيرسبت 8 ملجم في نفس اليوم
بيان المشكلة تم تطوير حقن أفليبيرسبت 8 ملجم داخل العين لتمديد فترات العلاج لمرض التنكس البقعي المرتبط بالسن (nAMD) والوذمة البقعية السكرية (DME). وبينما أظهرت التجارب السريرية المحورية (CANDELA، PULSAR، PHOTON) معدلات منخفضة من الالتهاب داخل العين (IOI) مماثلة لتركيبة 2 ملجم، فقد حددت مراقبة ما بعد التسويق مجموعات من الأحداث الالتهابية العقيمة. وتظهر هذه الأحداث أحياناً بسمات شديدة مثل التهاب الأوعية الدموية الشبكية. ولا تزال المسببات المحددة لهذه المجموعات قيد التحقيق، مع وجود فرضيات تتراوح بين المناعة النوعية للمنتج أو عوامل متعلقة بالمناولة (مثل تقنيات سحب الفيال/القارورة). تعالج هذه الدراسة الحاجة إلى توصيف تفجر محدد ومترابط زمنياً لالتهاب داخل العين العقيم عقب الإعطاء في نفس اليوم من أفليبيرسبت 8 ملجم المسحوب من فيال في مركز ثالثي واحد.
المنهجية كانت هذه دراسة رصدية استعادية أجريت في مركز واحد في مستشفى جامعة يينا. تألفت المجموعة من ستة مرضى متتاليين تلقوا حقن أفليبيرسبت 8 ملجم (Eylea، 114.3 ملجم/مل) من فيالات أحادية الاستخدام ومغلقة في يوم علاج واحد في مايو 2024.
الإجراء: أُجريت جميع الحقن في غرفة عمليات مخصصة تحت ظروف تعقيم معيارية بواسطة نفس الجراح. تم سحب الدواء باستخدام إبرة أحادية الاستخدام (18 G) من فيالات تم تطهيرها بالكحول. أشارت سجلات القسم إلى أن جميع الفيلات الستة نشأت من نفس الدفعة التجارية، رغم عدم الاحتفاظ بمعرف الدفعة المحدد.
سياق الضبط: في نفس اليوم، وفي نفس الغرفة، وبواسطة نفس الطاقم، تم إعطاء عوامل أخرى مضادة لـ VEGF (أفليبيرسبت 2 ملجم، فارسيمايب، رانيبيزوماب) دون حدوث تبعات التهابية.
جمع البيانات: خضع المرضى لفحوصات متسلسلة شملت أفضل حدة بصرية مصححة (BCVA)، وضغط العين (IOP)، وفحص المصباح الشقي، والتصوير المقطعي للتماسك البصري (OCT). أُجري تصوير الأوعية بالفلوريسين (FA) لأربعة مرضى متأثرين. كما أُجري أخذ عينات من الجسم الزجاجي للزراعة الميكروبيولوجية في الحالة الأكثر شدة (مريض واحد خضع لاستئصال الجسم الزجاجي عبر الشبكية).
التحليل: نظراً لصغر حجم العينة، استُخدمت الإحصاءات الوصفية (المتوسط ± الانحراف المعيائي). لم يتم إجراء اختبار فرضيات رسمي.
النتائج الرئيسية
الحدوث والتوقيت: أصيب خمسة من أصل ستة مرضى (83%) بالتهاب داخل العين العقيم خلال يومين إلى 4 أيام بعد الحقن (المتوسط 3.0 ± 0.7 أيام). ظل المريض السادس بلا أعراض.
العرض السريري: شملت الأعراض تشوش الرؤية والذباب الطائر. كشف الفحص عن خلايا في الغرفة الأمامية والتهاب في الجسم الزجاجي في جميع الحالات المتأثرة. أصيب أحد المرضى (المريض 5) بوجود صديد (hypopyon). عانى مريضان من رؤية حركة اليد عند ذروة الالتهاب. ظل ضغط العين طبيعياً، ولم تُلاحظ أي رشحات شبكية، أو التهاب أوعية، أو انسداد وعائي سريرياً.
التصوير والميكروبيولوجيا: أظهر الـ OCT انخفاضاً في متوسط سمك الشبكية المركزي (CRT) من 267 ± 55 ميكرومتر قبل الحقن إلى 205 ± 36 ميكرومتر وقت الالتهاب. لم يظهر تصوير الأوعية بالفلوريسين في أربعة مرضى أي دليل على وجود التهاب الشبكية أو التهاب الأوعية. في المريض الوحيد الذي خضع لاستئصال الجسم الزجاجي عبر الشبكية، كانت زراعات الجسم الزجاجي للبكتيريا والفطريات سلبية.
العلاج والنتائج: تلقى جميع المرضى علاجاً مضاداً للالتهابات والمضادات الحيوية الموضعية؛ وتلقى أربعة منهم كورتيكوستيرويدات جهازية. خضع المريض المصاب بالصديد لاستئصال الجسم الزجاجي عبر الشبكية، وغسل الغرفة الأمامية، وحقن مضادات حيوية داخل العين.
التعافي البصري: ساء متوسط BCVA من 0.44 ± 0.20 logMAR عند خط الأساس إلى 1.29 ± 0.88 logMacR عند التشخيص. بحلول عام واحد تقريباً، استعاد متوسط BCVA إلى 0.41 ± 0.20 logMAR. عاد أربعة من أصل خمسة أعين إلى خط الأساس السابق للحقن أو تجاوزوه؛ بينما أظهر عين واحدة انخفاضاً طفيفاً يُعزى إلى نشاط المرض الإفرازي المتكرر بدلاً من الضرر الهيكلي الناتج عن الالتهاب.
السلامة المقارنة: أدت الحقن في نفس اليوم لعوامل anti-VEGF الأخرى تحت ظروف إجرائية متطابقة إلى عدم حدوث أي أحداث التهابية.
المساهمات الرئيسية تقدم الدراسة توصيفاً سريرياً مفصلاً لمجموعة من حالات التهاب داخل العين العقيم التي حدثت في نفس اليوم عقب حقن أفليبيرسبت 8 ملجم. وتتمثل مساهمتها الأساسية في ملاحظة أن الأحداث الالتهابية كانت معزولة في دفعة محددة من أفليبيرسبت 8 ملجم المسحوب من الفيال، بينما ظلت العوامل الأخرى المضادة لـ VEGF التي حُقنت في نفس الوقت وفي نفس البيئة غير متأثرة. يساعد هذا النمط في التمييز بين الحدث وبين الفشل العام في تقنيات التعقيم. توثق الدراسة المسار السريري، بما في ذلك الظهور السريع (2-4 أيام)، والنمط الالتهابي المحدد (خلايا الغرفة الأمامية والجسم الزجاجي بشكل أساسي دون التهاب أوعية في هذه المجموعة المحددة)، والإنذار البصري المواتي بعد العلاج بمضادات الالتهاب.
الأهمية والادعاءات يزعم المؤلفون أن هذه المجموعة التي حدثت في نفس اليوم تدعم وجود التهاب داخل العين العقيم كحدث سريري ذي صلة بمرحلة ما بعد التسويق خاص بأفليبيرسبت 8 ملجم. إن غياب أحداث مماثلة مع عوامل anti-VEGF أخرى تم إعطاؤها في نفس اليوم يجادل ضد الفشل العام في الإجراءات التعقيمية ويشير إلى عامل متعلق بالمنتج، أو الفيال، أو عملية المناولة (تحديداً سحب الفيال)، أو الدفعة التجارية.
تؤكد الورقة أنه بينما لا يمكن إثبات الآلية الدقيقة (مثل تجمع البروتين، أو قطرات زيت السيليكون، أو التباين النوعي للدفعة) بشكل قاطع بسبب عدم الاحتفاظ بمعرفات الدفعة ومحدودية الاختبارات الميكروبيولوجية، فإن التجمع الزمني والزراعات السلبية تدعم بقوة وجود مسبب عقيم. ويخلص المؤلفون إلى أن التعرف السريع، واستبعاد العدوى، والعلاج بمضادات الالتهاب، والإبلاغ عن اليقظة الدوائية هي أمور حاسمة. ويقترحون أن التحضير الدقيق للفيال، وتجنب الرج، والنظر في تركيبات الحقنة مسبقة التعبئة (PFS) قد يساعد في تخفيف المخاطر، مشيرين إلى أن البيانات الواقعية قد أشارت عددياً إلى معدلات أقل من التهاب داخل العين (IOI) مع استخدام طريقة الحقنة مسبقة التعبئة مقارنة بطريقة السحب من الفيال.