Mammography-Based Deep Learning Radiomics for Predicting HER2 Expression in Breast Cancer: A Dual-Center Study with Focus on HER2-Low Status
تُظهر هذه الدراسة ثنائية المراكز أن نموذج الراديوميات القائم على التعلم العميق والمستند إلى تصوير الثدي الشعاعي باستخدام بنية Visformer يمكنه التنبؤ بشكل غير جراحي وموثوق بكل من حالة HER2-إيجابي مقابل HER2-سلبي وحالة HER2-منخفض مقابل HER2-صفر في مريضات سرطان الثدي.
المؤلفون الأصليون:Huizhe Wang, Changjun Liu, Yan Zhao, Yong Fang, Zixin Kang, Lifeng Deng, Zhengshuai Tan, Ping Zhang, Xi Yu
لا يزال سرطان الثدي هو أكثر أنواع السرطان شيوعاً الذي يصيب النساء عالمياً، وهو مرض تملي فيه التركيبة البيولوجية المحددة للورم مسار العلاج. ومن بين العديد من العلامات التي يفحصها الأطباء لفهم الورم، يعد بروتين يُسمى "HER2" أمراً بالغ الأهمية. ففي حالة واحدة من كل خمس حالات تقريباً من حالات التشخيص الجديد، تحمل الخلايا السرطانية وفرة من هذا البروتين، وهي حالة تُعرف باسم "HER2-positive" (إيجابي HER2). تميل هذه الأورام إلى النمو بشكل أكثر عدوانية، لكنها تستجيب جيداً لعلاجات مستهدفة محددة مصممة لمهاجمة ذلك البروتين. ولعقود من الزمن، كان النهج المعياري لتحديد هذه الأورام هو أخذ عينة صغيرة من الأنسجة، تُعرف باسم الخزعة، وفحصها تحت المجهر. ومع ذلك، فقد ظهرت مؤخراً فئة جديدة في الفهم الطبي: "HER2-low" (منخفض HER2). هذه الأورام لا تملك ما يكفي من البروتين ليُطلق عليها "إيجابية"، ومع ذلك فهي تمتلك قدراً كافياً لتكون قادرة على الاستجابة لجيل جديد من الأدوية القوية. إن التمييز بين الأورام التي لا تحتوي على HER2 على الإطلاق وتلك التي تحتوي على القليل منه أصبح الآن سؤالاً سريرياً حيوياً، لكن طريقة الاختبار التقليدية تعتمد على إجراءات جراحية يمكن أن تخطئ أحياناً بسبب التوزيع غير المتساوي للخلايا داخل الورم.
لقد وضع فريق من الباحثين هدفاً لمعرفة ما إذا كان نهج مختلف، غير جراحي، يمكنه حل هذه المشكلة. وقد توجهوا إلى تصوير الثدي الشعاعي (الماموجرام)، وهو التصوير بالأشعة السينية القياسي المستخدم في فحص سرطان الثدي، والذي يتوفر على نطاق واسع ومألوف لمعظم النساء. وبدلاً من الاعتماد فقط على الفحص البصري لأخصائي الأشعة للصورة، طبق الفريق تقنية تسمى "الراديوميكس بالتعلم العميق" (deep learning radiomics). تتضمن هذه العملية تغذية صور الماموجرام الرقمية في نظام كمبيوتر قادر على اكتشاف الأنماط والقوام الدقيقة التي تعجز العين البشرية عن إدراكها. أراد الباحثون معرفة ما إذا كانت هذه التواقيع الرقمية الخفية يمكنها التنبؤ بحالة HER2 للورم قبل إجراء أي جراحة أو خزعة. وقد ركزوا على تحديين محددين: أولاً، التمييز بين الأورام التي تكون "HER2-positive" وتلك التي ليست كذلك، وثانياً، فصل مجموعة "HER2-low" الناشئة والمهمة عن تلك التي تفتقر تماماً للتعبير عن HER2.
ولاختبار فكرتهم، جمع الباحثون بيانات من 546 امرأة مصابة بسرطان الثدي عبر مركزين طبيين مختلفين. وقسموا المرضى إلى مجموعات لتدريب نماذج الكمبيوتر الخاصة بهم ثم لاختبارها، لضمان أن النتائج لم تكن مجرد تخمين محظوظ بناءً على مجموعة واحدة من البيانات. قام نظام الكمبيوتر بتحليل صور الماموجرام، واستخراج آلاف التفاصيل الرقمية الدقيقة حول شكل وقوام وكثافة الأورام. ومن خلال الجمع بين تنبؤات عدة نماذج رياضية مختلفة، أنشأ الفريق أداة واحدة قوية مصممة لاتخاذ القرار النهائي. وأظهرت النتائج أن هذا النهج الرقمي استطاع بالفعل "رؤية" الفرق. فعند محاولة التمييز بين أورام HER2-positive والبقية، أظهر النموذج دقة عالية في اختباراته الأولية، وبينما انخفض أداؤه قليلاً عند اختباره على مجموعة جديدة تماماً من المرضى من مستشفى آخر، إلا أنه حافظ على قدرة موثوقة على التمييز بين المجموعات.
كانت النتائج أكثر تشجيعاً عندما ركز الفريق على المهمة الصعبة المتمثلة في فصل أورام HER2-low عن تلك التي لا تحتوي على HER2 على الإطلاق. ففي مرحلة التدريب الأولية، حقق النموذج نجاحاً كبيراً، وحافظ على موقفه بشكل معقول عند تطبيقه على المجموعة الخارجية من المرضى. كما بحثت الدراسة في العوامل التقليدية التي يستخدمها الأطباء لتقييم المخاطر، مثل حجم الورم، وعمر المريضة، وكثافة أنسجة الثدي. وأكدوا أن خصائص معينة، مثل الدرجة العالية لخلايا الورم ومعدل الانقسام السريع للخلايا، كانت مرتبطة بقوة بحالة HER2-positive. وبالمثل، وجدوا أن حالة مستقبلات الهرمونات وكثافة الثدي يلعبان دوراً في تحديد أورام HER2-low. ومع ذلك، فإن قدرة نموذج الكمبيوتر على التنبؤ بهذه الحالات مباشرة من صور الأشعة السينية قدمت طبقة جديدة من الرؤية لا تعتمد على هذه المتغيرات وحدها.
أقر الباحثون بأن لعملهم حدوداً. ونظراً لأن الدراسة نظرت إلى سجلات المرضى الماضية بدلاً من متابعة مرضى جدد بمرور الوقت، فهناك احتمال بأن اختيار البيانات قد أدخل بعض التحيز. كما أن التحديد اليدوي لمناطق الورم على الأشعة السينية من قبل أخصائيي الأشعة يعني أن العملية ليست مؤتمتة بالكامل بعد. علاوة على ذلك، فإن عدد المرضى، رغم كونه كبيراً، لم يكن ضخماً بما يكفي لضمان صحة النتائج في كل السيناريوهات الممكنة. ورغم هذه القيود، تشير الدراسة إلى أن الماموجرام، الذي يُنظر إليه غالباً ببساطة كأداة لإيجاد السرطان، قد يعمل أيضاً كنافذة قوية على الطبيعة الجزيئية للمرض. ومن خلال تقديم وسيلة غير جراحية لتقدير حالة HER2، يمكن لهذا النهج أن يساعد الأطبببة يوماً ما في اتخاذ قرارات أكثر استنارة بشأن خطط العلاج، مما قد يقلل الحاجة إلى الخزعات المتكررة ويضمن حصول المرضى على العلاجات المستهدفة المناسبة في وقت أقرب. ولا يدعي هذا العمل استبدال المعيار الذهبي الحالي لاختبار الأنسجة، ولكنه يشير نحو مستقبل يعمل فيه التصوير والذكاء الاصطناعي معاً لتوفير صورة أوضح وأكثر اكتمالاً للمرض قبل استخدام إبرة واحدة.
ملخص تقني: الراديوميكس القائم على التعلم العميق لتصوير الثدي الشعاعي للتنبؤ بالتعبير عن بروتين HER2 في سرطان الثدي
بيان المشكلة تعد حالة مستقبل عامل نمو الخلايا الظهارية البشري 2 (HER2) مؤشرًا حيويًا حاسمًا لإدارة سرطان الثدي، لا سيما مع ظهور الأدوية الموجهة للأجسام المضادة والدرجات المرافقة (ADCs) مثل "تراستوزوماب ديروكستيكان"، والتي أثبتت فعالية حتى في الأورام ذات التعبير المنخفض لـ HER2 (المعرفة بـ IHC 1+ أو IHC 2+ بدون تضخم جين FISH). حاليًا، يعتمد تحديد حالة HER2 على خزعات الإبرة الأساسية التي تليها اختبارات الكيمياء النسيجية المناعية (IHC) والتهجين الموضعي المتألق (FISH). ويواجه هذا النهج قيودًا كبيرة:
عدم دقة أخذ العينات: يؤدي التباين داخل الورم إلى خطأ في التصنيف، حيث تشير الدراسات إلى أن حوالي 15.3% من حالات HER2-low يتم تصنيفها بشكل خاطئ بواسطة الخزعة.
الطابع التدخلي والقيود: عملية الخزعة عملية تدخليّة، وتحمل مخاطر، ويصعب تكرارها، خاصة للمرضى المصابين بأمراض متقدمة الذين لا يصلحون للجراحة.
التكلفة والوقت: يعد اختبار FISH للحالات المشكوك فيها (IHC 2+) مكلفًا ويستغرق وقتًا طويلاً.
التغيرات الديناميكية: قد تتطور خصائص الورم بمرور الوقت أو مع العلاج، مما يجعل الخزعة الواحدة غير كافية.
بينما أظهرت راديوميكس التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) والموجات فوق الصوتية إمكانات واعدة في تحديد النمط الظاهري لـ HER2، يظل تصوير الثدي الشعاعي (Mammography) هو الوسيلة الأكثر استخدامًا، وسهولة في الوصول، وفعالية من حيث التكلفة للفحص. ومع ذلك، فإن إمكاناته كمصدر للسمات الراديوميكية للتمييز بين الأورام ذات التعبير (HER2-zero، HER2-low، وHER2-positive) لا تزال غير مستغلة إلى حد كبير.
المنهجية أجريت هذه الدراسة الاستعادية في مركزين شملت 546 مريضًا مصابًا بسرطان الثدي الغازي الأولي المؤكد (420 من المركز 1، و126 من المركز 2). حددت الدراسة مهمتين للتصنيف:
المهمة 1: التمييز بين سرطان الثدي الموجب لـ HER2 والسالب لـ HER2.
المهمة 2: التمييز بين سرطان HER2-low وسرطان HER2-zero.
معالجة البيانات واستخراج السمات:
التصوير: تم الحصول على صور الثدي الشعاعي في المسقطين (CC) و(MLO) باستخدام أنظمة Hologic وFujifilm. تم تحديد مناطق الاهتمام (ROIs) يدويًا بواسطة أطباء أشعة ذوي خبرة باستخدام برنامج ITK-SNAP.
استخراج السمات: استخدمت الدراسة بنية Visformer، وهو نموذج تعلم عميق يجمع بين التقاط النسيج المحلي لشبكة الأعصاب التلافيفية (CNN) ونمذجة السياق العالمي عبر آلية الانتباه الذاتي لـ Transformer. نتج عن ذلك 1,536 سمة راديوميكية عميقة.
اختيار السمات:
فحص الاستقرار: تم الاحتفاظ بالسمات التي سجلت معامل ارتباط داخل الفئة (ICC) أكبر من 0.75 (1,025 سمة).
تقليل التكرار: تمت إزالة السمات شديدة التكرار باستخدام ارتباط رتب سبيرمان (الحد الأدنى = 0.9).
الاختيار النهائي: تم تطبيق طريقة Adaptive LASSO لتحديد 30 سمة راديوميكية رئيسية لبناء النموذج.
بناء النموذج: تم استخدام طريقة التصويت المرجح (Weighted Voting Ensemble) التي تجمع بين ستة نماذج أساسية: XGBoost، والانحدار اللوجستي، وآلة ناقلات الدعم (SVM)، والغابة العشوائية (Random Forest)، ونايف بايز (Naive Bayes)، والجار الأقرب (KNN). تم تخصيص الأوزان بناءً على أداء كل متعلم في مجموعة التحقق، واستُخدمت آلية وزن تلقائي عكسي للتردد للتخفيف من عدم توازن الفئات أثناء التدريب.
التحقق من الصحة: تم تقسيم مجموعة البيانات إلى مجموعة تدريب (المركز 1)، ومجموعة تحقق داخلية (المركز 1)، ومجموعة تحقق خارجية (المركز 2). تم تقييم الأداء باستخدام منحنيات خصائص تشغيل المستقبِل (ROC)، ومنحنيات المعايرة، وتحليل منحنى القرار (DCA).
النتائج الرئيسية
المهمة 1 (HER2-positive مقابل HER2-negative):
مجموعة التدريب: المساحة تحت المنحنى (AUC) = 0.836 (الحساسية: 85.1%، النوعية: 70.5%).
الارتباطات المرضية السريرية: حدد التحليل متعدد المتغيرات تنبؤات مستقلة لحالة HER2-positive (الدرجة النسيجية، مؤشر Ki-67، فئة BI-RADS) وحالة HER2-low (حالة PR، فئة BI-RADS، وكثافة الثدي).
المساهمات الرئيسية
التطبيق الجديد لـ Visformer: تُظهر الدراسة جدوى استخدام بنية التعلم العميق Visformer للراديوميكس القائم على تصوير الثدي الشعاعي، مستفيدة من قدرتها على التقاط الأنسجة المحلية والسياق العالمي، متفوقة بذلك على طرق استخراج السمات التقليدية المصنوعة يدويًا.
التمييز بين حالة HER2-Low: تعالج الدراسة بنجاح الحاجة السريرية الناشئة للتمييز بين أورام HER2-low وأورام HER2-zero، وهو تمييز حاسم للأهلية لعلاجات ADC الجديدة.
استراتيجية التعلم الجمعي (Ensemble Learning): وفر استخدام التصويت المرجح لمصنفات غير متجانسة توازنًا قويًا بين الكفاءة الحسابية والقدرة على التعميم عبر المراكز المختلفة.
بديل غير جراحي: تثبت الدراسة أن تصوير الثدي الشعاعي، وهو أداة فحص قياسية، يعد مصدرًا صالحًا لتحديد النمط الظاهري لـ HER2 بشكل غير جراحي، مما قد يقلل الاعتماد على الخزعات المتكررة.
الأهمية والادعاءات يدعي المؤلفون أن نموذج الراديوميكس القائم على التعلم العميق لتصوير الثدي الشعاعي يمكنه التنبؤ بحالة التعبير عن HER2 بشكل غير جراحي وموثوق. حافظ النموذج على قدرة تمييز مستقرة في مجموعة التحقق الخارجية المستقلة، محققًا قيم AUC تقارب 0.71 لكلا مهمتي التصنيف.
تضع الورقة هذه الأداة كمصدر دعم للأطباء لاتخاذ قرارات علاجية فردية، خاصة في سياق الأهمية المتزايدة لعلاجات HER2-low المستهدفة. ويشير المؤلفون إلى أنه بينما يبدو النموذج واعدًا، فإنه ليس بديلًا للتأكيد الباثولوجي (النسيجي) بل هو أداة مكملة لمعالجة قيود مثل أخطاء أخذ العينات وعدم القدرة على إعادة الخزعة لبعض المرضى. وتخلص الدراسة إلى أن راديوميكس تصوير الثدي الشعاعي يوفر نهجًا عمليًا، متاحًا، وفعالًا من حيث التكلفة للتقييم قبل الجراحي لحالة HER2.
القيود التي أقر بها المؤلفون
التصميم الاستعادي: احتمال وجود تحيز في الاختيار؛ مما يتطلب تحققًا مستقبليًا.
التباين بين المراكز: قد تكون الاختلافات في مجتمعات المرضى ومعدات التصوير بين المراكز قد أثرت على النتائج.
التقسيم اليدوي: الاعتماد على تحديد مناطق الاهتمام (ROI) يدويًا يحد من إمكانية التوسع؛ حيث إن التقسيم الآلي بالكامل ليس معيارًا بعد.
حجم العينة: قد يؤثر حجم العينة المتواضع نسبيًا على استقرار تقديرات AUC، مما يستلزم دراسات أكبر متعددة المراكز لمزيد من التحسين.