Mammography-Based Deep Learning Radiomics for Predicting HER2 Expression in Breast Cancer: A Dual-Center Study with Focus on HER2-Low Status

技術要約：乳がんにおけるHER2発現予測のためのマンモグラフィに基づくディープラーニング・ラジオミクス

問題提起
ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）の状態は、トラスツズマブ デルクステカンなどの抗体薬物複合体（ADC）の登場により、乳がん管理における極めて重要なバイオマーカーとなっている。これらのADCは、「HER2低発現（HER2-low）」（FISH増幅を伴わないIHC 1+またはIHC 2+と定義される）の腫瘍に対しても有効である。現在、HER2の状態の判定は、コア針生検による免疫組織化学染色（IHC）および蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）に依存しているが、この手法には以下のような重大な限界がある：

1. サンプリングの不正確さ： 腫瘍内不均一性により誤分類が生じる。研究では、HER2低発現症例の約15.3%が生検によって誤分類されることが示唆されている。
2. 侵襲性と制限： 生検は侵襲的であり、リスクを伴い、特に手術適応のない進行病態の患者においては繰り返すことが困難である。
3. コストと時間： 不確定な（IHC 2+）症例に対するFISH検査は高価で時間がかかる。
4. 動的な変化： 腫瘍の特性は時間の経過や治療に伴って進化する可能性があり、単回の生検では不十分となる場合がある。

MRIや超音波のラジオミクスはHER2の状態のフェノタイピングにおいて有望であることが示されているが、マンモグラフィは最も広く普及しており、アクセシビリティが高く、費用対効果の高いスクリーニング手法である。しかし、HER2ゼロ、HER2低発現、およびHER2陽性腫瘍を区別するためのラジオミクス特徴量のソースとしてのマンモグラフィの潜在能力は、これまでほとんど探求されてこなかった。

方法論
本研究は、確定診断された原発性浸潤乳がん患者546名（センター1から420名、センター2から126名）を対象とした二施設共同レトロスペクティブ研究である。本研究では、以下の2つの分類タスクを定義した：

• タスク1： HER2陽性とHER2陰性の乳がんの判別。
• タスク2： HER2低発現とHER2ゼロの乳がんの判別。

データ処理および特徴量抽出：

• 画像： クレオカウダル（CC）像およびメディオラテラル・オブリーク（MLO）像を、Hologic社およびFujifilm社のシステムを用いて取得した。関心領域（ROI）は、経験豊富な放射線科医がITK-SNAPソフトウェアを使用して手動で描出（デリネーション）した。
• 特徴量抽出： 本研究では、畳み込みニューラルネットワーク（CNN）による局所的なテクスチャ捕捉と、Transformerの自己注意（self-attention）によるグローバルなコンテキストモデリングを組み合わせたディープラーニングモデルであるVisformerアーキテクチャを利用した。これにより、1,536個のディープ・ラジオミクス特徴量が得られた。
• 特徴量選択：
  1. 安定性スクリーニング： クラス内相関係数（ICC）が0.75を超える特徴量を保持した（1,025個の特徴量）。
  2. 冗長性の削減： スピアマンの順位相関係数（閾値 = 0.9）を用いて、高度に冗長な特徴量を削除した。
  3. 最終選択： モデル構築のために、Adaptive LASSOを適用して30個の主要なラジオミクス特徴量を特定した。
• モデル構築： XGBoost、ロジスティック回帰、サポートベクターマシン（SVM）、ランダムフォレスト、ナイーブベイズ、およびK近傍法（KNN）の6つのベース学習器を組み合わせた加重投票アンサンブル法を採用した。各学習器の重みは、バリデーション・コホートにおける性能に基づいて割り当てられた。クラス不均衡を緩和するために、訓練時には頻度逆自動重み付けメカニズムが使用された。
• バリデーション： データセットを、トレーニング・コホート（センター1）、内部バリデーション・コホート（センター1）、および外部バリデーション・コホート（センター2）に分割した。性能評価には、受信者動作特性（ROC）曲線、キャリブレーション曲線、および決定曲線分析（DCA）を用いた。

主な結果

• タスク1（HER2陽性 vs HER2陰性）：
  • トレーニング・コホート： AUC = 0.836（感度: 85.1%、特異度: 70.5%）。
  • 内部バリデーション： AUC = 0.763。
  • 外部バリデーション： AUC = 0.714（感度: 65.6%、特異度: 79.8%）。
• タスク2（HER2低発現 vs HER2ゼロ）：
  • トレーニング・コホート： AUC = 0.890（感度: 86.4%、特異度: 77.6%）。
  • 内部バリデーション： AUC = 0.785。
  • 外部バリデーション： AUC = 0.713（感度: 68.6%、特異度: 70.8%）。
• 臨床病理学的相関： 多変量解析により、HER2陽性状態の独立した予測因子（組織学的グレード、Ki-67指数、BI-RADSカテゴリー）およびHER2低発現状態の予測因子（PR状態、BI-RADス、乳房密度）が特定された。

主な貢献

1. Visformerの新規適用： 本研究は、局所的なテクスチャとグローバルなコンテキストの両方を捉える能力を活用し、従来のハンドクラフト特徴量抽出法を凌駕する、マンモグラフィに基づくラジオミクスのためのVisformerディープラーニングアーキテクチャの使用可能性を実証した。
2. HER2低発現状態の分化： 本モデルは、新しいADC療法への適応において極めて重要となる、HER2低発現とHER2ゼロの腫瘍を区別するという新たな臨床的ニーズに対処することに成功した。
3. アンサンブル学習戦略： 異種分類器の加重投票アンサンブルを使用することで、計算効率と異なるセンター間での汎化能力の間の堅牢なバランスを実現した。
4. 非侵襲的な代替手段： 本研究は、標準的なスクリーニングツールであるマンモグラフィが、非侵襲的なHER2フェノタイピングのための実行可能なソースであることを検証しており、繰り返しの生検への依存を軽減できる可能性がある。

意義と主張
著者らは、開発されたマンモグラフィベースのディープラーニング・ラジオミクスモデルが、乳がんにおけるHER2発現状態を非侵襲的かつ信頼性高く予測できると主張している。モデルは、独立した外部バリデーション・コホートにおいても、両方の分類タスクにおいて約0.71のAUCを達成し、安定した識別能を維持した。

本論文は、このツールを、臨床医が個別化された治療決定を行うための支援的なエビデンス源として位置づけている。特に、HER2低発現標的療法の重要性が高まっている文脈において重要である。著者らは、本モデルは有望ではあるものの、病理学的確定に代わるものではなく、サンプリングエラーや特定の患者における再生検の困難さといった課題に対処するための補完的なツールであると述べている。研究は、マンモグラフィベースのラジオミクスが、術前のHER2状態評価のための実用的、アクセシブル、かつ費用対効果の高いアプローチを提供すると結論付けている。

著者が認める限界事項

• レトロスペクティブ設計： 選択バイアスの可能性があるため、プロスペクティブな検証が必要である。
• センター間の差異： 患者集団や画像機器の違いが、結果に影響を与えた可能性がある。
• 手動セグメンテーション： 手動によるROI描出への依存は、スケーラビリティを制限する（完全自動化されたセグメンテーションはまだ標準ではない）。
• サンプルサイズ： サンプルサイズが比較的限定的であることは、AUC推定の安定性に影響を与える可能性があり、さらなる最適化のために多施設共同研究が必要である。