p-hydroxybenzaldehyde ameliorates Parkinson’s disease by regulating the PI3K/Akt/Nrf2 pathway

مرض باركنسون هو حالة تسرق الحركة من الجسم ببطء، وغالبًا ما تبدأ برعشة في اليد أو تيبس في الأطراف. وفي جوهره، يتضمن المرض موت خلايا عصبية محددة في منطقة عميقة من الدماغ تسمى المادة السوداء. هذه الخلايا مسؤولة عن إنتاج الدوبامين، وهو ناقل كيميائي يساعد في تنسيق حركات سلسة ومتعمدة. عندما تموت هذه الخلايا، يفقد الدماغ قدرته على إرسال إشارات واضحة إلى العضلات، مما يؤدي إلى الرعشة والبطء اللذين يميزان هذا المرض. والمحرك الرئيسي لموت الخلايا هذا هو الإجهاد التأكسدي، وهي حالة تتراكم فيها جزيئات ضارة تسمى الجذور الحرة وتدمر الآلات الدقيقة داخل الخلايا، تمامًا مثل الصدأ الذي يؤدي لتآكل المعدن. وبينما يمكن للعلاجات الحالية إدارة الأعراض، إلا أنها غالبًا ما تأتي مع آثار جانبية كبيرة، وهي لا توقف تقدم المرض الأساسي. وقد دفع هذا العلماء للبحث نحو الطبيعة لإيجاد حلول أكثر لطفًا وفعالية، وتحديدًا من خلال استقصاء المركبات الموجودة في الأدوية التقليدية التي قد تحمي هذه الخلايا العصبية الضعيفة من الضرر الذي يسبب موتها.

وجه الباحثون في جامعة يونان للطب الصيني التقليدي اهتمامهم إلى مادة طبيعية تسمى p-hydroxybenzaldehyde، أو p-HBA اختصارًا. هذا المركب هو مكون نشط رئيسي في درنة "غاستروديا" الطويلة، وهي نبتة موطنها مقاطعة يونان في الصين، وقد استُخدمت لقرون في الطب التقليدي. أراد الفريق معرفة ما إذا كان هذا الكيميائي المحدد يمكنه حماية الدماغ من الضرر المشاهد في مرض باركنسون، وإذا كان الأمر كذلك، كيف يدير القيام بذلك. ولاختبار ذلك، أنشأوا نسختين من المشكلة: واحدة في فئران حية، وأخرى في طبق يحتوي على خلايا دماغية للفئران (الماوس). في الفئران، حقنوا جراحيًا سمًا يسمى 6-hydroxydopamine مباشرة في الدماغ لتدمير الخلايا المنتجة للدوبامين، مما خلق نموذجًا لمرض باركنسون. وفي الطبق، عرضوا خلايا دماغية للفئران لسم مختلف يسمى MPP+، والذي يحاكي الإجهاد التأكسدي الذي يقتل الخلايا العصبية في دماغ الإنسان.

كانت النتائج من الحيوانات الحية مشجعة. فالفئران المصابة بالمرض المستحث عادة ما تدور في دوائر عند إعطائها دواءً معينًا، وهو سلوك يشير إلى شدة تلف أعصابها. وبعد ستة أسابيع من العلاج بـ p-HBA، دارت الفئران في مجموعة الجرعة العالية بشكل أقل بكثير من الفئران المريضة غير المعالجة، مما يشير إلى أن أدمغتها تعمل بشكل أفضل. كما اختبر الباحثون ذاكرة الفئران وسلوكيات تشبه المزاج؛ حيث وضعوا الحيوانات في حوض كبير من الماء مع منصة مخفية لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم تذكر مكانها؛ ووجدت الفئرال المعالجة المنصة في كثير من الأحيان أكثر من غير المعالجة. وفي اختبارات مصممة لقياس الاكتئاب والاستكشاف، كانت الفئران المعالجة أكثر نشاطًا، وعبرت مناطق أكثر في صندوق الاختبار، وقضت وقتًا أقل في الجلوس دون حراك، مما يشير إلى أن العلاج ساعد في تخفيف الأعراض السلوكية المرتبطة بالمرض. وعندما نظر الباحثون داخل أدمغة هذه الفئران، رأوا أن الحيوانات المعالجة لديها المزيد من الخلايا العصبية الناجية في المادة السوداء. بدت هذه الخلايا أكثر صحة وأنتجت المزيد من إنزيم صنع الدوبامين الضروري، مع ظهور علامات أقل لتكتلات البروتين التالفة التي تتراكم عادة في مرض باركنسون.

ولفهم الآلية الكامنة وراء هذه الحماية، نظر الفريق في الإشارات الكيميائية داخل الخلايا. ووجدوا أن p-HBA يعمل عن طريق تعزيز نظام دفاع محدد داخل الخلايا. فعادةً، عندما تتعرض الخلايا للهجوم من الإجهاد التأكسدي، فإنها تحتاج إلى تفعيل مسار وقائي للنجاة. اكتشف الباحثون أن p-HBA ساعد في تشغيل سلسلة من الإشارات تتضمن بروتينات تُعرف باسم PI3K و Akt. تعمل هذه البروتينات مثل مفتاح يخبر الخلية بتنشيط حارس آخر مهم يسمى Nrf2. وبمجرد تنشيط Nrf2، فإنه يحفز إنتاج إنزيمات تعادل الجذور الحرة الضارة وتصلح الضرر. وفي الفئران والخلايا المعالجة، كانت مستويات هذه البروتينات الواقية أعلى، ومستويات الجذور الحرة الضارة أقل. وقد أكد الفريق ذلك باستخدام مثبط كيميائي يغلق مفتاح PI3K؛ فعندما أغلقوا هذا المسار، اختفت التأثيرات الواقية لـ p-HBA، مما أثبت أن هذا الطريق المحدد كان ضروريًا لنجاح الدواء.

في تجارب المختبر داخل الأطباق، كانت النتائج متسقة. فعندما تعرضت خلايا دماغ الفئران لسم MPP+، عانت من مستويات عالية من الضرر التأكسدي وتسربت منها إنزيمات ضارة، وهي علامة على موت الخلاخل. ومع ذلك، عندما أضاف الباحثون p-HBA إلى الخليط، نجت الخلايا بشكل أفضل. انخفضت مستويات المواد الضارة، بينما ارتفعت مستويات مضادات الأكسدة الواقية. وتلاشى هذا التأثير الواقي عند حظر مسار PI3K، مما يعزز فكرة أن p-HBA يعمل عن طريق تقوية نظام الدفاع الداخلي للخلية من خلال هذه السلسلة من الأحداث. تشير الدراسة إلى أن p-HBA لا يعالج الأعراض فحسب، بل قد يساعد في منع موت الخلايا العصبية في المقام الأول عن طريق تقليل الإجهاد التأكسدي الذي يدفع المرض للأمام. وبينما أجري هذا البحث على الحيوانات والخلايا ولا يثبت بعد أن المركب سيعمل كعلاج في البشر، إلا أنه يقدم اتجاهًا جديدًا واعدًا لتطوير أدوية أكثر أمانًا تستهدف الأسباب الجذرية لمرض باركنسون بدلاً من مجرد إخفاء آثاره.