p-hydroxybenzaldehyde ameliorates Parkinson’s disease by regulating the PI3K/Akt/Nrf2 pathway

पार्किंसंस रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे शरीर से गति चुरा लेती है, जिसकी शुरुआत अक्सर हाथ में कंपन या अंगों में जकड़न से होती है। इसके मूल में मस्तिष्क के एक गहरे क्षेत्र, जिसे सबस्टेंशिया नाइग्रा (substantia nigra) कहा जाता है, में विशिष्ट तंत्रिका कोशिकाओं की मृत्यु शामिल है। ये कोशिकाएं डोपामाइन का उत्पादन करने के लिए जिम्मेदार होती हैं, जो एक रासायनिक संदेशवाहक है और सुचारू, सचेत गतिविधियों को समन्वित करने में मदद करता है। जब ये कोशिकाएं मर जाती हैं, तो मस्तिष्क मांसपेशियों को स्पष्ट संकेत भेजने की अपनी क्षमता खो देता है, जिससे वह कंपन और सुस्ती आती है जो इस बीमारी की पहचान है। इस कोशिका मृत्यु का एक प्रमुख चालक ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस (oxidative stress) है, एक ऐसी स्थिति जहाँ मुक्त कणों (free radicals) जैसे हानिकारक अणु जमा हो जाते हैं और कोशिकाओं के भीतर की नाजुक मशीनरी को नुकसान पहुँचाते हैं, ठीक वैसे ही जैसे जंग धातु को संक्षारित करती है। हालांकि वर्तमान उपचार लक्षणों को प्रबंधित कर सकते हैं, लेकिन वे अक्सर महत्वपूर्ण दुष्प्रभावों के साथ आते हैं, और वे बीमारी को आगे बढ़ने से नहीं रोकते हैं। इसने वैज्ञानिकों को अधिक सौम्य, अधिक प्रभावी समाधानों के लिए प्रकृति की ओर देखने के लिए प्रेरित किया है, विशेष रूप से पारंपरिक दवाओं में पाए जाने वाले यौगिकों की जांच करने के लिए जो इन संवेदनशील तंत्रिका कोशिकाओं को उस क्षति से बचा सकते हैं जो उनकी मृत्यु का कारण बनती है।

युन्नान यूनिवर्सिटी ऑफ ट्रेडिशनल चाइनीज मेडिसिन के शोधकर्ताओं ने 'पी-हाइड्रॉक्सीबेंज़ाल्डिहाइड' (p-hydroxybenzaldehyde), जिसे संक्षेप में p-HBA कहा जाता है, नामक एक प्राकृतिक पदार्थ की ओर अपना ध्यान आकर्षित किया। यह यौगिक 'टॉल गैस्ट्रोडिया ट्यूबर' (tall gastrodia tuber) का एक प्रमुख सक्रिय घटक है, जो चीन के युन्नान प्रांत का एक मूल पौधा है जिसका उपयोग सदियों से पारंपरिक चिकित्सा में किया जाता रहा है। टीम यह पता लगाना चाहती थी कि क्या यह विशिष्ट रसायन पार्किंसंस रोग में देखी जाने वाली क्षति से मस्तिष्क की रक्षा कर सकता है और यदि हाँ, तो यह इसे कैसे प्रबंधित करता है। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने दो तरह से समस्या बनाई: एक जीवित चूहों में और दूसरा चूहों की मस्तिष्क कोशिकाओं की एक डिश में। चूहों में, उन्होंने डोपामाइन बनाने वाली कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए सीधे मस्तिष्क में 6-हाइड्रॉक्सीडोपामाइन नामक एक विष (toxin) को सर्जिकल रूप से इंजेक्ट किया, जिससे प्रभावी रूप से पार्किंसंस रोग का एक मॉडल तैयार हुआ। डिश में, उन्होंने माउस ब्रेन सेल्स को MPP+ नामक एक अलग विष के संपर्क में रखा, जो मानव मस्तिष्क में तंत्रिका कोशिकाओं को मारने वाले ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस की नकल करता है।

जीवित जानवरों से प्राप्त परिणाम उत्साहजनक थे। प्रेरित रोग वाले चूहे एक विशिष्ट दवा दिए जाने पर गोल-गोल घूमते हैं, जो एक व्यवहार है जो उनके तंत्रिका संबंधी नुकसान की गंभीरता को दर्शाता है। छह सप्ताह के p-HBA उपचार के बाद, उच्च खुराक वाले समूह के चूहों ने अनुपचारित बीमार चूहों की तुलना में काफी कम चक्कर लगाए, जिससे पता चलता कि उनका मस्तिष्क बेहतर कार्य कर रहा था। शोधकर्ताओं ने चूहों की स्मृति और मनोदशा जैसे व्यवहारों का भी परीक्षण किया। उन्होंने जानवरों को एक छिपे हुए प्लेटफॉर्म के साथ पानी के एक बड़े पूल में रखा ताकि यह देख सकें कि क्या वे उसे खोजने के लिए याद रख सकते हैं; उपचारित चूहों ने अनुपचारित चूहों की तुलना में प्लेटफॉर्म को अधिक बार पाया। अवसाद और अन्वेषण को मापने के लिए डिज़ाइन किए गए परीक्षणों में, उपचारित चूहे अधिक सक्रिय थे, उन्होंने एक परीक्षण बॉक्स के अधिक क्षेत्रों को पार किया, और वे कम समय तक स्थिर बैठे रहे, जो यह दर्शाता है कि उपचार ने बीमारी से जुड़े व्यवहार संबंधी लक्षणों को कम करने में मदद की। जब शोधकर्ताओं ने इन चूहों के मस्तिष्क के भीतर देखा, तो उन्होंने पाया कि उपचारित जानवरों के सबस्टेंशिया नाइग्रा में अधिक जीवित तंत्रिका कोशिकाएं थीं। ये कोशिकाएं स्वस्थ दिख रही थीं और अधिक आवश्यक डोपामाइन बनाने वाले एंजाइम का उत्पादन कर रही थीं, जबकि उनमें क्षतिग्रस्त प्रोटीन के गुच्छों के कम लक्षण थे जो आमतौर पर पार्किंसंस में जमा होते हैं।

इस सुरक्षा के पीछे के तंत्र को समझने के लिए, टीम ने कोशिकाओं के भीतर रासायनिक संकेतों को देखा। उन्होंने पाया कि p-HBA कोशिकाओं के भीतर एक विशिष्ट रक्षा प्रणाली को बढ़ाकर काम करता है। सामान्यतः, जब कोशिकाएं ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस के हमले के अधीन होती हैं, तो उन्हें जीवित रहने के लिए एक सुरक्षात्मक मार्ग को सक्रिय करने की आवश्यकता होती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि p-HBA ने PI3K और Akt नामक प्रोटीनों से जुड़ी एक सिग्नल श्रृंखला को चालू करने में मदद की। ये प्रोटीन एक स्विच की तरह कार्य करते हैं जो कोशिका को एक अन्य महत्वपूर्ण रक्षक, Nrf2, को सक्रिय करने का निर्देश देता है। एक बार Nrf2 सक्रिय होने के बाद, यह हानिकारक मुक्त कणों को बेअसर करने और क्षति की मरम्मत करने वाले एंजाइमों के उत्पादन को ट्रिगर करता है। उपचारित चूहों और कोशिकाओं में, इन सुरक्षात्मक प्रोटीनों का स्तर अधिक था, और हानिकारक मुक्त कणों का स्तर कम था। टीम ने एक रासायनिक अवरोधक (inhibitor) का उपयोग करके इसकी पुष्टि की जो PI3K स्विच को रोकता है; जब उन्होंने इस मार्ग को बाधित किया, तो p-HBA के सुरक्षात्मक प्रभाव गायब हो गए, जिससे सिद्ध हुआ कि यह विशिष्ट मार्ग इसकी सफलता के लिए आवश्यक था।

प्रयोगशाला की डिश के प्रयोगों में, निष्कर्ष सुसंगत थे। जब माउस ब्रेन सेल्स को टॉक्सिन MPP+ के संपर्क में लाया गया, तो उन्हें उच्च स्तर के ऑक्सीडेटिव नुकसान का सामना करना पड़ा और उनसे हानिकारक एंजाइम लीक हुए, जो कोशिका मृत्यु का एक संकेत है। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने मिश्रण में p-HBA मिलाया, तो कोशिकाएं बेहतर तरीके से जीवित रहीं। हानिकारक पदार्थों का स्तर गिर गया, जबकि सुरक्षात्मक एंटीऑक्सीडेंट का स्तर बढ़ गया। यह सुरक्षात्मक प्रभाव तब गायब हो गया जब PI3 प्रकार के PI3K मार्ग को अवरुद्ध किया गया, जिसने इस विचार को पुख्ता किया कि p-HBA इस विशिष्ट घटनाक्रम के माध्यम से कोशिका की आंतरिक रक्षा प्रणाली को मजबूत करके काम करता है। अध्ययन बताता है कि p-HBA न केवल लक्षणों का इलाज करता है बल्कि ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस को कम करके तंत्रिका कोशिकाओं को मरने से रोकने में भी मदद कर सकता है जो बीमारी को आगे बढ़ाता है। हालांकि यह शोध जानवरों और कोशिकाओं पर किया गया है और अभी तक यह सिद्ध नहीं हुआ है कि यह मनुष्यों में उपचार के रूप में काम करेगा, फिर भी यह पार्किंसंस रोग के मूल कारणों को लक्षित करने वाले सुरक्षित ड्रग्स विकसित करने के लिए एक आशाजनक नई दिशा प्रदान करता है, बजाय इसके कि केवल इसके प्रभावों को छिपाया जाए।