Identification Functional Analysis of A Novel Mutation of the PAX3 Gene in A Chinese Family Associated with Waardenburg Syndrome Type I Running title: Novel PAX3 Mutation in Waardenburg Syndrome Type I

تُعد حاسة السمع هبة معقدة، ولكن بالنسبة لبعض العائلات، هي سمة تأتي مع مجموعة محددة من الخصائص الأخرى. إحدى هذه الحالات هي متلازمة واردنبرغ، وهي اضطراب وراثي حيث تفشل خلايا الصبغة في الجسم، التي تمنح اللون للجلد والشعر والعينين، في التطور أو الهجرة بشكل صحيح. ولأن هذه الخلايا نفسها ضرورية لعمل الأذن الداخلية، فإن الأشخاص المصابين بهذه الحالة غالباً ما يعانون من فقدان السمع إلى جانب سمات بارزة مثل العيون الزرقاء الزاهية أو بقع الشعر البيضاء. تنقسم المتلازمة إلى أنواع بناءً على الأعراض الأخرى التي تظهر، حيث يعد النوع الأول (Type I) هو الشكل الأكثر شيوعاً، ويتميز باتساع محدد في المسافة بين الزوايا الداخلية للعينين. وفي قلب هذه الحالة يكمن جين يسمى PAX3، والذي يعمل كدليل تعليمات رئيسي لبناء خلايا الصبغة في الجسم وأجزاء معينة من الجهاز العصبي أثناء التطور المبكر. وعندما تتعرض التعليمات في هذا الجين للارتباك، تكون المخطط الناتج معيباً، مما يؤدي إلى السمات الجسدية والسمعية التي تظهر في العائلات المتضررة. إن فهم كيفية خطأ هذه التعليمات بالضبط يساعد الأطباء على تشخيص الحالة ويقدم صورة أوضح للتطور البشري.

في دراسة حديثة، بحث باحثون من مستشفى نانجينغ دروم تاور (Nanjing Drum Tower Hospital) في حالة طفل يبلغ من العمر ثمانية عشر شهراً من عائلة صينية، وُلد بفقدان سمع عميق والسمات الجسدية المميزة لمتلازمة واردنبرغ من النوع الأول. كان لدى الصبي قزحيات زرقاء واتساع ملحوظ بين عينيه، لكن هياكل أذنه الداخلية بدت طبيعية في الفحوصات، مما يشير إلى أن المشكلة تكمن في الخلايا العصبية بدلاً من الأجهزة المادية للأذن. ولإيجاد السبب الجذري، فحص الفريق الحمض النووي للفتى ووالديه وعمته، بحثاً عن أخطاء في الشفرة الوراثية. واكتشفوا خطأً صغيراً ومحدداً في جين PAX3: حرف واحد مفقود من التسلسل. هذا الحذف الصغير تسبب في إزاحة التعليمات الجينية، تماماً مثل إزالة حرف واحد من جملة وتغيير معنى كل كلمة تليها. أدت هذه الإزاحة إلى إشارة توقف مبكرة، تخبر الخلية بالتوقف عن إنتاج بروتين PAX3 قبل اكتماله.

انتقل الباحثون بعد ذلك من الملاحظة إلى التجريب لفهم ما فعله هذا الحرف المفقود فعلياً بالبروتين. قاموا بإنشاء نموذج للجين المتحور في بيئة مختبرية وأدخلوه في خلايا بشرية لمعرفة كيف سيتفاعل الجسم. كانت النتائج صارخة؛ فبينما يتم إنتاج النسخة السليمة من بروتين PAX3 بوفرة، كانت النسخة المتحورة غائبة تماماً تقريباً. بدا أن الخلية غير قادرة على صنع البروتين على الإطلاق، أو أنها تقوم بتفكيكه فور صنعه. وحتى القطع القليلة التي نجحت في الوصول إلى الموقع الصحيح داخل الخلية — النواة — كانت قصيرة وغير مكتملة بحيث لا تمكنها من أداء وظيفتها. إن قدرة البروتين على تفعيل جينات أخرى، وهي وظيفته الأساسية، قد تعطلت بشدة. وقد أكد هذا أن الحرف المفقود لم يكن مجرد خطأ مطبعي غير ضار، بل كان خطأً كارثياً أدى فعلياً إلى إسكات تعليمات الجين.

كشفت الدراسة أيضاً عن طبقة من التعقيد في التاريخ الجيني لهذه العائلة. فبينما كان الصبي يحمل طفرة PAX3 الجديدة، ورث أيضاً خطأين جينيين منفصلين في جين مختلف، وهو GJB2، وهو سبب شائع لفقدان السمع بحد ذاته. كان والده يحمل أحد أخطاء GJB2 وكان يعاني من فقدان السمع، بينما ظل الوضع الجيني للأم غير معروف لأنها لم تخضع للاختبار. لاحظ الباحثون أن فقدان السمع لدى الصبي قد يكون نتيجة لعمل خطأ PAX3 وأخطاء GJB2 معاً، رغم أن صغر حجم العائلة جعل من المستحيل إثبات مدى مساهمة كل عامل بدقة. وما يظل واضحاً هو أن طفرة PAX3 وحدها كافية للتسبب في السمات المميزة للمتلازمة، بما في ذلك تغيرات الصبغة ونوع فقدان السمع المرتبط بالنوع الأول.

من خلال تحديد هذه الطفرة المحددة، تضيف هذه الدراسة مدخلاً جديداً إلى القائمة المتزايدة من الأخطاء الجينية التي يمكن أن تسبب متلازمة واردنبرغ. وتعتبر هذه النتائج قيمة بشكل خاص لأنها تربط نوعاً محدداً جداً من الضرر الجيني — وهو حذف إزاحة الإطار (frameshift deletion) — بفقدان وظيفة البروتين بطريقة يمكن ملاحظتها مباشرة في المختبر. يوفر هذا العمل مثالاً ملموساً لكيفية أن تغييراً صغيراً في الشفرة الوراثية يمكن أن يمتد تأثيره للخارج ليؤثر على تطور الجسم بأكمله. وبالنسبة للعائلة المعنية، يوفر هذا الاكتشاف تفسيراً نهائياً لحالتهم، وهو أمر بالغ الأهمية للاستشارة الوراثية وفهم المخاطر للأجيال القادمة. كما أنه يوسع معرفة المجتمع العلمي بكيفية عمل جين PAX3، مما يعزز فكرة أن أصغر الأخطاء في مخططنا الجيني يمكن أن يكون لها آثار عميقة ودائمة على من نكون.