Identification Functional Analysis of A Novel Mutation of the PAX3 Gene in A Chinese Family Associated with Waardenburg Syndrome Type I Running title: Novel PAX3 Mutation in Waardenburg Syndrome Type I

सुनना एक जटिल उपहार है, लेकिन कुछ परिवारों के लिए, यह एक विशिष्ट प्रकार की अन्य विशेषताओं के साथ आने वाला एक गुण है। ऐसी ही एक स्थिति है वार्डनबर्ग सिंड्रोम (Waardenburg syndrome), जो एक आनुवंशिक विकार है जहाँ शरीर की वर्णक कोशिकाएं (pigment cells), जो त्वचा, बालों और आंखों को रंग देती हैं, सही ढंग से विकसित या प्रवास करने में विफल रहती हैं। चूंकि ये कोशिकाएं आंतरिक कान के कार्य करने के लिए भी आवश्यक हैं, इसलिए इस स्थिति वाले लोगों में चमकीली नीली आंखों या सफेद बालों के धब्बों जैसी विशिष्ट विशेषताओं के साथ अक्सर सुनने की क्षमता का कम होना देखा जाता है। इस सिंड्रोम को लक्षणों के आधार पर विभिन्न प्रकारों में विभाजित किया गया है, जिसमें टाइप I सबसे आम रूप है, जिसकी विशेषता आंखों के भीतरी कोनों के बीच की दूरी का विशिष्ट रूप से बढ़ जाना है। इस स्थिति के केंद्र में PAX3 नामक एक जीन है, जो शरीर की वर्णक कोशिकाओं और प्रारंभिक विकास के दौरान तंत्रिका तंत्र के कुछ हिस्सों के निर्माण के लिए एक मास्टर निर्देश पुस्तिका (master instruction manual) के रूप में कार्य करता है। जब इस जीन के निर्देशों में गड़बड़ी होती है, तो परिणामी ब्लूप्रिंट दोषपूर्ण हो जाता है, जिससे प्रभावित परिवारों में दिखने वाले शारीरिक और श्रवण लक्षण उत्पन्न होते हैं। यह समझना कि ये निर्देश वास्तव में कैसे गलत होते हैं, डॉक्टरों को इस स्थिति के निदान में मदद करता है और मानव विकास की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है।

हाल ही में एक अध्ययन में, नानजिंग ड्रम टॉवर अस्पताल के शोधकर्ताओं ने एक अठारह महीने के लड़के की जांच की, जो एक चीनी परिवार से था और गहरे सुनने की अक्षमता तथा वार्डनबर्ग सिंड्रोम टाइप I की विशिष्ट शारीरिक विशेषताओं के साथ पैदा हुआ था। लड़के की आइरिस (iris) नीली थी और उसकी आंखों के बीच उल्लेखनीय चौड़ाई थी, लेकिन स्कैन में उसका आंतरिक कान सामान्य दिखाई दिया, जिससे यह संकेत मिला कि समस्या कान के भौतिक हार्डवेयर के बजाय तंत्रिका कोशिकाओं (nerve cells) में थी। मूल कारण खोजने के लिए, टीम ने लड़के, उसके माता-पिता और उसकी बुआ के डीएनए की जांच की, ताकि जेनेटिक कोड में त्रुटियों को खोजा जा सके। उन्होंने PAX3 जीन में एक विशिष्ट, सूक्ष्म गलती खोजी: अनुक्रम (sequence) से एक अक्षर गायब था। इस एकल विलोपन (deletion) के कारण जेनेटिक निर्देश खिसक गए, ठीक वैसे ही जैसे किसी वाक्य से एक अक्षर हटाने पर उसके बाद के हर शब्द का अर्थ बदल जाता है। इस बदलाव ने एक समयपूर्व 'स्टॉप सिग्नल' (prematiure stop signal) पैदा किया, जिसने कोशिका को PAX3 प्रोटीन के पूरा होने से पहले ही उत्पादन रोकने का निर्देश दिया।

शोधकर्ताओं ने फिर अवलोकन से प्रयोग की ओर कदम बढ़ाया ताकि यह समझ सकें कि इस गायब अक्षर ने प्रोटीन के साथ वास्तव में क्या किया। उन्होंने प्रयोगशाला सेटिंग में उत्परिवर्तित (mutated) जीन का एक मॉडल बनाया और इसे मानव कोशिकाओं में डाला ताकि यह देख सकें कि शरीर इस पर कैसी प्रतिक्रिया देता है। परिणाम स्पष्ट थे। जबकि स्वस्थ PAX3 प्रोटीन प्रचुर मात्रा में उत्पादित होता था, उत्परिवर्तित संस्करण लगभग पूरी तरह से अनुपस्थित था। कोशिका प्रोटीन बनाने में असमर्थ लग रही थी, या बनने के तुरंत बाद ही नष्ट हो जा रही थी। भले ही मौजूद कुछ अंश कोशिका के भीतर अपने सही स्थान—केंद्रक (nucleus)—तक पहुँचने में सफल रहे, लेकिन वे अपने कार्य को करने के लिए बहुत छोटे और अपूर्ण थे। अन्य जीनों को सक्रिय करने की प्रोटीन की क्षमता, जो कि इसका प्राथमिक कार्य है, गंभीर रूप से बाधित हो गई थी। इसने पुष्टि की कि गायब अक्षर केवल एक मामूली टाइपो नहीं था, बल्कि एक विनाशकारी त्रुटि थी जिसने प्रभावी रूप से जीन के निर्देशों को मौन कर दिया था।

अध्ययन ने इस परिवार के जेनेटिक इतिहास में जटिलता की एक परत को भी उजागर किया। जबकि लड़का नया PAX3 उत्परिवर्तन लेकर आया था, उसने एक अलग जीन, GJB2 में दो अलग-अलग जेनेटिक त्रुटियां भी विरासत में प्राप्त की थीं, जो अपने आप में सुनने की कमी का एक सामान्य कारण है। उसके पिता ने एक GJB2 त्रुटि विरासत में प्राप्त की थी और उन्हें सुनने की समस्या थी, जबकि उसकी माँ की जेनेटिक स्थिति अज्ञात रही क्योंकि उनका परीक्षण नहीं किया जा सका था। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि लड़के की सुनने की अक्षमता PAX3 त्रुटि और GJB2 त्रुटियों दोनों के मिलकर काम करने का परिणाम हो सकती है, हालांकि परिवार का छोटा आकार यह साबित करने के लिए पर्याप्त नहीं था कि प्रत्येक कारक का कितना योगदान था। जो स्पष्ट है वह यह है कि PAX3 उत्परिवर्तन अकेले ही सिंड्रोम की परिभाषित विशेषताओं, जिसमें वर्णक परिवर्तन और टाइप I से जुड़ी विशिष्ट सुनने की अक्षमता शामिल है, का कारण बनने के लिए पर्याप्त है।

इस विशिष्ट उत्परिवर्तन की पहचान करके, यह अध्ययन वार्डनबर्ग सिंड्रोम का कारण बनने वाली जेनेटिक त्रुटियों की बढ़ती सूची में एक नया प्रविष्टि जोड़ता है। यह खोज विशेष रूप से मूल्यवान है क्योंकि यह एक बहुत ही विशिष्ट प्रकार के जेनेटिक नुकसान—एक फ्रेमशिफ्ट विलोपन (frameshift deletion)—को प्रयोगशाला में सीधे देखे जा सकने वाले प्रोटीन फंक्शन के नुकसान से जोड़ती है। यह कार्य एक ठोस उदाहरण प्रदान करता है कि कैसे जेनेटिक कोड में एक छोटा सा बदलाव पूरे शरीर के विकास को प्रभावित करने के लिए बाहर तक फैल सकता है। इसमें शामिल परिवार के लिए, यह खोज उनकी स्थिति की एक निश्चित व्याख्या प्रदान करती है, जो जेनेटिक काउंसलिंग और भविष्य की पीढ़ियों के लिए जोखिमों को समझने के लिए एक महत्वपूर्ण कदम है। यह PAX3 जीन के कार्य करने के तरीके के बारे में वैज्ञानिक समुदाय के ज्ञान का भी विस्तार करता है, जो इस विचार को पुख्ता करता है कि हमारे जेनेटिक ब्लूप्रिंट में छोटी से छोटी त्रुटियां भी हमारे अस्तित्व पर गहरा और स्थायी प्रभाव डाल सकती हैं।