Targeting the USP14/Anillin Axis Enhances Radiosensitivity by Inactivating the Wnt/β- Catenin Pathway in Esophageal Squamous Carcinoma

يُعد سرطان المريء مرضاً هائلاً، لا سيما في مراحله المتقدمة عندما ينسد الأنبوب الذي يصل بين الحلق والمعدة، مما يجعل البلع صعباً أو مستحيلاً. وبالنسبة للمرضى الذين لا يمكنهم الخضوع للجراحة، يلجأ الأطباء غالباً إلى علاج يُسمى العلاج الإشعاعي الموضعي (brachytherapy). يتضمن هذا الإجراء وضع دعامة محملة ببذور مشعة صغيرة مباشرة داخل الانسداد. وتصدر هذه البذور جرعة منخفضة ومستمرة من الإشعاع بمرور الوقت لتقليص الورم وإبقاء الممر مفتوحاً. وبينما يوفر هذا النهج الراحة، إلا أنه لا ينجح مع الجميع؛ إذ يجد قطاع كبير من المرضى أن أورامهم لا تستجيب جيداً للإشعاع، أو تتوقف عن الاستجابة بعد فترة، مما يؤدي إلى عودة السرطان. وقد ظل سبب هذه المقاومة لغزاً، لكن فهمها هو المفتاح لمساعدة المزيد من الناس على البقاء على قيد الحياة.

وفي قلب هذا اللغز يكمن نظام معقد داخل خلايانا يقرر أي البروتينات يحتفظ بها وأيها يدمرها. تخيل الخلية كأنها مصنع مزدحم حيث البروتينات هي العمال. ولإبقاء المصنع يعمل بسلاسة، تقوم الخلية باستمرار بوضع علامة على العمال المتضررين أو الذين لم يعودوا مطلوبين باستخدام علامة جزيئية صغيرة تسمى "يوبيكويتين" (ubiquitin). تعمل هذه العلامة كإشارة "تدمير"، حيث ترسل البروتين إلى مركز إعادة تدوير خلوي يُسمى "البروتيزوم" (proteasome) ليتم تفكيكه. ومع ذلك، هناك أيضاً إنزيمات يمكنها إزالة هذه العلامات، مما ينقذ البروتين فعلياً من التدمير. وعندما يختل هذا النظام، يمكن أن تتراكم بروتينات خطيرة وتساعد الخلايا السرطانية على النمو أو مقاومة العلاج. وقد اشتبه العلماء لفترة طويلة في أن بروتيناً معيناً يسمى "أنينلين" (Anillin)، والذي يساعد الخلايا على الانقسام، قد يكون متورطاً في هذه العملية، لكن دوره الدقيق في مقاومة الإشعاع لم يكن واضحاً.

في دراسة جديدة، سعى الباحثون لاكتشاف كيف يؤثر "الأنينلين" على نجاح العلاج الإشعاعي الموضعي في سرطان الخلايا الحرشفية المريئية، وهو النوع الأكثر شيوعاً لسرطان المريء في آسيا. بدأوا بالنظر في عينات الأنسجة من المرضى الذين تلقوا دعامات مشعة. ووجدوا أنه في المرضى الذين لم تستجب أورامهم بشكل جيد للإشعاع، كانت مستويات "الأنينلين" مرتفعة بشكل غير عادي. ولاختبار ما إذا كان هذا البروتين هو الذي يسبب المقاومة فعلياً، لجأ الفريق إلى التجارب المختبرية. فقد أخذوا خلايا سرطان مريئي معروفة بمقاومتها للإشعاع واستخدموا أدوات جينية لتقليل كمية "الأنينلين" داخلها. وعندما عرضوا هذه الخلايا المعدلة لنفس جرعة الإشعاع المستخدمة لدى المرضى، ماتت الخلايا ذات مستويات "الأنينلين" المنخفضة بسهولة أكبر بكما لو كانت غير معدلة. كما شكلت مستعمرات أقل، وأظهرت علامات أكثر على تلف الحمض النووي (DNA)، وكانت أقل قدرة بكثير على الانتشار إلى مناطق أخرى. وقد أشار هذا إلى أن "الأنينلين" كان يعمل كدرع يحمي الخلايا السرطانية من الإشعاع.

ثم تعمق الباحثون لفهم كيفية عمل هذا الدرع. واكتشفوا أن "الأنينلين" لا يعمل بمفرده؛ بل يعمل كـ "سقالة" (scaffold)، وهي منصة هيكلية تجمع البروتينات الأخرى معاً. وبشكل محدد، وجدوا أن "الأنينلين" يستقطب إنزيماً يسمى "USP14". يعمل هذا الإنزيم كـ "مزيل للعلامات"، وهو قادر على نزع إشارات "التدمير" عن البروتينات الأخرى. وفي هذه الحالة، يقوم "الأنينلين" بجلب "USP14" بالقرب من بروتين يسمى "بيتا-كاتينين" (beta-catenin). في الحالة الطبيعية، يتم وسم "بيتا-كاتينين" للتدمير، ولكن عندما يتعاون "الأنينلين" و"USP14"، فإنهما يزيلان العلامات، مما يسمح لـ "بيتا-كاتينين" بالتراكم والبقاء. وتعمل المستويات العالية من "بيتا-كاتينين" على تنشيط مسار إشارات يُعرف باسم "Wnt"، والذي يأمر الخلية بالنمو والإصلاح. ومن خلال الحفاظ على سلامة "بيتا-كاتين_ين"، يقوم "الأنينلين" أساساً بتشغيل مفتاح بقاء يساعد الخلايا السرطانية على إصلاح الضرر الناتج عن الإشعاع والاستمرار في الازدهار.

وللتأكد من سلسلة الأحداث هذه، أجرى العلماء سلسلة من الاختبارات الصارمة. فقد أظهروا أنه عند حظر "الأنينلين"، لم يعد "بيتا-كاتينين" محمياً، بل تم وسمه للتدمير وتفكيكه بواسطة نظام إعادة التدوير في الخلية. كما أثبتوا أن التفاعل بين "الأنينلين" و"USP14" مباشر وجسدي. وفي تجارب باستخدام النمذجة الحاسوبية، قاموا بتصور كيفية توافق هذه البروتينات معاً، وحسبوا قوة رابطتهما لضمان أن الاتصال منطقي. علاوة على ذلك، اختبروا ما إذا كان إعادة تنشيط مسار البقاء يمكن أن يلغي فوائد إزالة "الأنينلين". فعندما استخدموا مادة كيميائية لتعزيز مسار "Wnt" اصطناعياً في الخلايا التي تمت فيها إزالة "الأنينلين"، استعادت الخلايا مقاومتها للإشعاع. وقد أثبت هذا أن الآلية بأكملها تعتمد على هذا المسار المحدد: "الأنينلين" يستقطب "USP14" لإنقاذ "بيتا-كاتينين"، والذي بدوره يقود المقاومة.

كما نظرت الدراسة فيما يحدث داخل الحيوانات الحية لمعرفة ما إذا كانت هذه النتائج ستصمد في بيئة أكثر تعقيداً. قام الفريق بزرع خلايا سرطان مريئي بشرية في فئران وعالجها ببذور العلاج الإشعاعي الموضعي المشابهة لتلك المستخدمة في البشر. أظهرت الفئران التي كانت أورامها تحتوي على مستويات طبيعية من "الأنينلين" تحسناً طفيفاً فقط بعد العلاج. ومع ذلك، في الفئران التي قلل الباحثون فيها مستويات "الأنينلين" جينياً، انكمشت الأورام بشكل أكبر بكثير، وانتقل انتشار السرطان إلى الرئتين بشكل كبير. كان الجمع بين خفض "الأنينلين" وتطبيق الإشعاع أكثر فعالية بكثير من الإشعاع وحده، دون التسبب في ضرر إضافي للفئران. وأكدت هذه النتائج أن استهداف "الأنينلين" يمكن أن يجعل العلاج الإشعاعي أكثر قوة بكثير.

يوفر هذا العمل تفسيراً واضحاً لسبب مقاومة بعض سرطانات المريء للعلاج الإشعاعي الموضعي ويشير إلى طريقة جديدة لعلاجها. وجد الباحثون أن "الأنينلين" يعمل كمنظم رئيسي، يجمع الأدوات اللازمة لحماية بروتين بقاء رئيسي من التدمير. ومن خلال تعطيل هذه الشراكة، من الممكن تجريد الدفاعات عن السرطان وجعلها عرضة للإشعاع مرة أخرى. ورغم أن هذه الدراسة أجريت في المختبر وعلى نماذج حيوانية، فإن النتائج تقدم اتجاهاً واعداً للعلاجات المستقبلية. فإذا تمكن الأطباء من تطوير أدوية لمنع التفاعل بين "الأنينلين" و"USP14"، فقد يتمكنون من تغيير الموازين لصالح المرضى الذين لا يستجيبون حالياً للعلاج الإشعاعي القياسي، مما يقدم أملاً جديداً للتغلب على أحد أكثر أشكال سرطان المريء استعصاءً.