Targeting the USP14/Anillin Axis Enhances Radiosensitivity by Inactivating the Wnt/β- Catenin Pathway in Esophageal Squamous Carcinoma

ग्रासनिका कैंसर (esophageal cancer) एक दुर्जेय रोग है, विशेष रूप से इसकी उन्नत अवस्थाओं में जब गले को पेट से जोड़ने वाली नली अवरुद्ध हो जाती है, जिससे निगलना कठिन या असंभव हो जाता है। उन रोगियों के लिए जो सर्जरी नहीं करा सकते, डॉक्टर ब्रैकीथेरेपी (brachytherapy) नामक उपचार का सहारा लेते हैं। इसमें रेडियोधर्मी बीजों से युक्त एक स्टेंट को सीधे रुकावट के स्थान पर रखा जाता है। ये बीज समय के साथ विकिरण की एक स्थिर, कम खुराक उत्सर्जित करते हैं ताकि ट्यूमर सिकुड़ सके और मार्ग खुला रहे। हालांकि यह दृष्टिकोण राहत तो देता है, लेकिन यह सभी के लिए काम नहीं करता है। बड़ी संख्या में रोगियों में पाया जाता है कि उनके ट्यूमर विकिरण के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया नहीं देते, या कुछ समय बाद प्रतिक्रिया देना बंद कर देते हैं, जिससे कैंसर वापस आ जाता है। इस प्रतिरोध का कारण एक रहस्य बना हुआ है, लेकिन इसे समझना अधिक लोगों को जीवित रखने की कुंजी है।

इस रहस्य के केंद्र में हमारे कोशिकाओं के भीतर एक जटिल प्रणाली है जो यह निर्णय लेती है कि किन प्रोटीनों को रखना है और किन्हें नष्ट करना है। कल्पना कीजिए कि एक कोशिका एक व्यस्त कारखाने की तरह है जहाँ प्रोटीन कार्यकर्ता (workers) हैं। कारखाने को सुचारू रूप से चलाने के लिए, कोशिका लगातार क्षतिग्रस्त या अब आवश्यक न रहने वाले कार्यकर्ताओं को 'यूबिक्विटिन' (ubiquitin) नामक एक छोटे आणविक टैग के साथ चिह्नित करती है। यह टैग एक "नष्ट करो" के संकेत के रूप में कार्य करता है, जो प्रोटीन को प्रोटियासोम (proteasome) नामक कोशिकीय पुनर्चक्रण केंद्र (recycling center) की ओर भेजता है ताकि उन्हें तोड़ा जा सके। हालाँकि, ऐसे एंजाइम भी होते हैं जो इन टैग्स को हटा सकते हैं, प्रभावी रूप से प्रोटीन को विनाश से बचाते हैं। जब यह प्रणाली गलत हो जाती है, तो खतरनाक प्रोटीन जमा हो सकते हैं और कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने या उपचार का विरोध करने में मदद कर सकते हैं। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से संदेह किया है कि एनिलिन (Anillin) नामक एक विशिष्ट प्रोटीन, जो कोशिकाओं के विभाजन में मदद करता है, इस प्रक्रिया में शामिल हो सकता है, लेकिन विकिरण प्रतिरोध में इसकी सटीक भूमिका स्पष्ट नहीं थी।

एक नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने यह पता लगाने का प्रयास किया कि एनिलिन, एसोफेजियल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (एशिया में सबसे आम प्रकार का ग्रासनिका कैंसर) में ब्रैकीथेरेपी की सफलता को कैसे प्रभावित करता है। उन्होंने रेडियोधर्मी स्टेंट प्राप्त करने वाले रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) का परीक्षण करके शुरुआत की। उन्होंने पाया कि जिन रोगियों के ट्यूमर ने विकिरण के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया नहीं दी, उनमें एनिलिन का स्तर असामान्य रूप से उच्च था। यह परीक्षण करने के लिए कि क्या वास्तव में यह प्रोटीन ही प्रतिरोध का कारण था, टीम ने प्रयोगशाला प्रयोगों का सहारा लिया। उन्होंने रेडियोधर्मी विकिरण के प्रति प्रतिरोधी ज्ञात ग्रासनिका कैंसर कोशिकाओं को लिया और आनुवंशिक उपकरणों का उपयोग करके उनके भीतर एनिलिन की मात्रा को कम कर दिया। जब उन्होंने इन संशोधित कोशिकाओं को उसी विकिरण खुराक के संपर्क में रखा जो रोगियों में उपयोग की गई थी, तो कम एनिलिन स्तर वाली कोशिकाएं बिना संशोधित कोशिकाओं की तुलना में बहुत आसानी से मर गईं। उन्होंने कम कॉलोनियां बनाईं, डीएनए क्षति के अधिक लक्षण दिखाए, और अन्य क्षेत्रों में फैलने में बहुत कम सक्षम थीं। इससे पता चला कि एनिलिन एक ढाल (shield) के रूप में कार्य कर रहा था, जो कैंसर कोशिकाओं को विकिरण से बचा रहा था।

शोधकर्ताओं ने फिर गहराई से जांच की कि यह ढाल कैसे काम करती है। उन्होंने पाया कि एनिलिन अकेला कार्य नहीं करता है; यह एक स्कैफोल्ड (scaffold) के रूप में कार्य करता है, जो एक संरचनात्मक मंच (structural platform) है जो अन्य प्रोटीनों को एक साथ लाता है। विशेष रूप से, उन्होंने पाया कि एनिलिन USP14 नामक एक एंजाइम को भर्ती करता है। यह एंजाइम एक 'टैग हटाने वाला' (tag-remover) के रूप में कार्य करता है, जो अन्य प्रोटीनों से "नष्ट करने" के संकेतों को हटाने में सक्षम है। इस मामले में, एनिलिन USP14 को बीटा-कैटेनिन (beta-catenin) नामक प्रोटीन के करीब लाता है। सामान्यतः, बीटा-कैटेनिन को विनाश के लिए टैग किया जाता है, लेकिन जब एनिलिन और USP14 मिलकर काम करते हैं, तो वे टैग्स को हटा देते हैं, जिससे बीटा-कैटेनिन का संचय और अस्तित्व संभव हो पाता है। उच्च स्तर का बीटा-कैटेनिन 'Wnt' नामक एक सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है, जो कोशिका को बढ़ने और मरम्मत करने का निर्देश देता है। बीटा-कैटेनिन को सुरक्षित रखकर, एनिलिन अनिवार्य रूप से एक 'सर्वाइवल स्विच' (survival switch) चालू कर देता है जो कैंसर कोशिकाओं को विकिरण से होने वाले नुकसान की मरम्मत करने और फलने-फूलने में मदद करता है।

इस घटनाओं की श्रृंखला की पुष्टि करने के लिए, वैज्ञानिकों ने कई कठोर परीक्षण किए। उन्होंने दिखाया कि जब एनिलिन को बाधित किया गया, तो बीटा-कैटेनिन प्रोटीन अब सुरक्षित नहीं रहा; उसे विनाश के लिए टैग किया गया और कोशिका की पुनर्चक्रण प्रणाली द्वारा तोड़ दिया गया। उन्होंने यह भी प्रदर्शित किया कि एनिलिन और USP14 के बीच की परस्पर क्रिया प्रत्यक्ष और भौतिक थी। कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग करते हुए, उन्होंने विज़ुअलाइज़ किया कि ये प्रोटीन एक साथ कैसे फिट होते हैं, और उनके बंधन की मजबूती की गणना की ताकि यह सुनिश्चित हो सके कि संबंध तर्कसंगत है। इसके अलावा, उन्होंने परीक्षण किया कि क्या सर्वाइवल पाथवे को पुन: सक्रिय करने से एनिलिन को हटाने के लाभों को उलटा जा सकता है। जब उन्होंने एनिलिन को हटाए गए कोशिकाओं में कृत्रिम रूप से Wnt पाथवे को बढ़ावा देने के लिए एक रसायन का उपयोग किया, तो कोशिकाओं ने विकिरण के प्रति अपनी प्रतिरोधक क्षमता पुनः प्राप्त कर ली। इसने सिद्ध किया कि पूरी प्रक्रिया इस विशिष्ट मार्ग पर टिकी है: एनिलिन, बीटा-कैटेनिन को बचाने के लिए USP14 को भर्ती करता है, जो बदले में प्रतिरोध को संचालित करता है।

अध्ययन ने यह भी देखा कि जीवित जानवरों के भीतर क्या होता है ताकि यह देखा जा सके कि ये निष्कर्ष एक अधिक जटिल वातावरण में कैसे टिकते हैं। टीम ने मनुष्यों में उपयोग किए जाने वाले ब्रैकीथेरेपी बीजों के समान रेडियोधर्मी बीजों के साथ चूहों में मानव ग्रासनिका कैंसर कोशिकाएं प्रत्यारोपित कीं। जिन चूहों में एनिलिन का स्तर सामान्य था, उनमें उपचार के बाद केवल मामूली सुधार देखा गया। हालांकि, जिन चूहों में शोधकर्ताओं ने एनिल的に एनिलिन के स्तर को कम कर दिया था, उनमें ट्यूमर काफी अधिक सिकुड़ गया, और फेफड़ों तक कैंसर के प्रसार में भारी कमी आई। एनिलिन को कम करने और विकिरण को लागू करने का संयोजन, अकेले विकिरण की तुलना में कहीं अधिक प्रभावी था, और इससे चूहों को कोई अतिरिक्त नुकसान नहीं हुआ। इन परिणामों ने पुष्टि की कि एनिलिन को लक्षित करना ब्रैकीथेरेपी को बहुत अधिक शक्तिशाली बना सकता है।

यह कार्य एक स्पष्ट व्याख्या प्रदान करता है कि क्यों कुछ ग्रासनिका कैंसर ब्रैकीथेरेपी का विरोध करते हैं और उन्हें उपचारने का एक नया तरीका सुझाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि एनिलिन एक मास्टर ऑर्गनाइज़र (master organizer) के रूप में कार्य करता है, जो एक प्रमुख उत्तरजीविता प्रोटीन को नष्ट होने से बचाने के लिए आवश्यक उपकरणों को एकत्रित करता है। इस साझेदारी को बाधित करके, यह संभव है कि कैंसर के बचाव को छीन लिया जाए और उसे फिर से विकिरण के प्रति संवेदनशील बनाया जा सके। हालांकि यह अध्ययन लैब और पशु मॉडलों में किया गया था, लेकिन इसके निष्कर्ष भविष्य के उपचारों के लिए एक आशाजनक दिशा प्रदान करते हैं। यदि डॉक्टर एनिलिन और USP14 के बीच की परस्पर क्रिया को रोकने के लिए दवाएं विकसित कर सकते हैं, तो वे शायद उन रोगियों के लिए स्थिति बदल सकते हैं जो वर्तमान में मानक विकिरण चिकित्सा के प्रति प्रतिक्रिया नहीं दे रहे हैं, जिससे उन्हें ग्रासनिका कैंसर के सबसे जिद्दी रूपों पर विजय पाने के लिए एक नई उम्मीद मिल सकती है।