A genome-wide cross-trait analysis reveals shared genetic architecture between essential tremor and Parkinson’s disease

غالباً ما يخلط الأطباء والمرضى بين اضطرابين شائعين من اضطرابات الحركة لأنهما يبدوان متشابهين للغاية على السطح. أحدهما هو الرعاش الأساسي، وهو حالة يعاني فيها الشخص من ارتجاف في اليدين بشكل لا إرادي، عادةً عند محاولة استخدامهما. والآخر هو مرض باركنسون، وهو اضطراب تدريجي يسبب التصلب، وبطء الحركة، ورعاشاً مميزاً عند الراحة. وبينما يشعر المصابون بهما باختلاف التجربة، إلا أن الخط الفاصل بينهما قد يتلاشى. فبعض الأشخاص المصابين بالرعاش الأساسي قد يطورون في النهاöية أعراض مرض باركنسون، كما أن بعض المصابين بباركنسون لديهم رعشات تشبه تماماً الرعاش الأساسي. ولعقود من الزمن، تساءل العلماء عما إذا كان هذا التداخل مجرد مصادفة في الأعراض أم أن هذين الحالتين تتشاركان في رابط أعمق وأكثر خفاءً داخل بيولوجيا الجسم. تكمن الإجابة في جيناتنا، وهي كتيبات التعليمات المجهرية داخل كل خلية والتي تحدد كيف ننمو، ونعمل، وأحياناً كيف نمرض.

لقد وضع فريق من الباحثين في جامعة بكين ومؤسسات أخرى هدفاً لتحديد هذا الرابط الخفي من خلال النظر مباشرة في الشفرة الوراثية لآلاف الأشخاص. لم يدرسوا المرضى في غرف المستشفيات؛ بل درسوا مكتبات رقمية ضخمة من البيانات الجينية التي جمعت من دراسات سابقة. احتوت هذه المكتبات على معلومات من ما يقرب من 20,000 شخص مصاب بالرعاش الأساسي وأكثر من 80,000 شخص مصاب بمرض باركنسون. ومن خلال مقارنة هاتين المجموعتين جنباً إلى جنب، استطاع الباحثون معرفة ما إذا كانت الاختلافات الجينية نفسها تظهر بشكل متكرر لدى الأشخاص المصابين بكلتا الحالتين أكثر مما هو متوقع عن طريق الصدفة المحضة. كانوا يبحثون عن مخطط مشترك، وخيط جيني عام قد يفسر سبب ظهور هذين الاضطرابين معاً في نفس العائلات أو حتى في نفس الأفراد بمرور الوقت.

كشف التحليل عن وجود صلة واضحة وهامة. فقد وجد الباحثون أن الخطر الجيني للرعاش الأساسي والخطر الجيني لمرض باركنسون مرتبطان إيجابياً، مما يعني أنهما يسيران معاً في الجينوم البشري. الأمر كما لو أن التعليمات الجينية التي تجعل الشخص عرضة لأحد هذين الشرطين تدفعه أيضاً نحو الآخر. ولفهم أين يكمن هذا الاتصال بالضبط، استخدم الفريق أدوات حاسوبية قوية لمسح الجينوم بأكمله، بحثاً عن نقاط محددة تتطابق فيها الحمض النووي للأشخاص المصابين بالرعاش الأساسي والأشخاص المصابين بمرض باركنسون. وقد حددوا 58 موقعاً متميزاً في الشفرة الوراثية مشتركة بين المرضين. هذه ليست مجرد تطابقات عشوائية؛ بل هي علامات جينية محددة تعمل كإشارات مرور للعمليات البيولوجية التي انحرفت عن مسارها.

بمجرد العثور على هذه المواقع، كان على الباحثين معرفة أي الجينات هي المسؤولة بالفعل. فالجينوم شاسع، ويمكن لعلامة واحدة أن تقع بالقرب من عشرات الجينات. ولحل هذه المعضلة، استخدموا طريقة تسمى "الرسم الخرائطي الدقيق" (fine-mapping)، والتي تعمل مثل مجهر عالي الدقة للتركيز على المتهمين الأكثر احتمالاً. لقد قلصوا القائمة إلى 17 متغيراً جينياً رئيسياً مدعوماً بقوة من البيانات. وأشارت هذه المتغيرات إلى 33 جيناً محدداً يُحتمل أن يكون مشاركاً في كلتا الحالتين. ومن بين أهم النتائج كانت الجينات التي كانت مشتبه بها بالفعل في مرض باركنسون، مثل تلك المشاركة في نقل البروتينات والحفاظ على صحة الخلايا، لكن هذه الدراسة أكدت دورها في الرعاش الأساسي أيضاً.

ثم تساءل الباحثون عما تفعله هذه الجينات فعلياً داخل الجسم. ووجدوا أن الخطر الجيني المشترك يتركز بشدة على كيفية نقل الخلايا للمواد من حولها. وتحديداً، تشارك الجينات في عملية تسمى "الالتقام الخلوي" (endocytosis)، وهي الطريقة التي تأخذ بها الخلايا العناصر الغذائية والإشارات من محيطها، و"الإفراز البروتيني"، وهو كيفية إرسال الخلايا للرسائل. كما وجدوا صلة بكيفية تعامل الخلايا مع الإجهاد. تخيل الخلية كمصنع مزدحم؛ تشير هذه النتائج إلى أنه في الأشخاص الذين لديهم هذه المخاطر الجينية، فإن الآلات التي تقوم بتعبئة وشحن المواد، أو النظام الذي يدير الإجهاد عندما تسوء الأمور، تكون أقل كفاءة قليلاً. هذا القصور في الكفاءة قد يجعل الخلايا العصبية في الدماغ أكثر عرضة للتلف بمرور الوقت، مما يؤدي إلى أعراض إما الرعاش أو باركنسون.

ولمعرفة ما إذا كان أحد الشرطين قد يسبب الآخر بالفعل، استخدم الفريق تقنية تسمى "العشوائية المندلية" (Mendelian randomization). تستخدم هذه الطريقة البيانات الجينية لاختبار السبب والنتيجة، حيث تعمل كأنها تجربة طبيعية تتجنب الارتباك الناتج عن عوامل نمط الحياة أو الأسباب البيئية. وأظهرت النتائج وجود رابط اتجاهي: فامتلاك استعداد جيني للرعاش الأساسي يبدو أنه يزيد من خطر الإصابة بمرض باركنسون في وقت لاحق من الحياة. وأشارت البيانات إلى أنه مقابل كل وحدة زيادة في الخطر الجيني للرعاش، يرتفع خطر الإصابة بباركنسون بشكل طفيف ولكن ملحوء. ومع ذلك، لم يكن العكس واضحاً بنفس القدر. فبينما كان امتلاك خطر جيني لباركنسون مرتبطاً أيضاً بزيادة احتمالية الإصابة بالرعاش، إلا أن الأدلة كانت أقل اتساقاً وأكثر تعقيداً. وهذا يشير إلى أنه بينما يتشارك الاثنان في أرضية مشتركة، فإن المسار من الرعاش إلى باركنسون قد يكون أكثر مباشرة لفئة معينة من الناس من المسار من باركن של باركنسون إلى الرعاش.

كما نظرت الدراسة في الأجزاء التي تؤثر عليها هذه الجينات. وبينما كان الباحثون يأملون في العث de إشارة تتعلق تحديداً بمناطق الدماغ المعروفة بتضررها في مرض باركنسون، كانت الإشارات الجينية واسعة النطاق تماماً. لم يحددوا نوعاً واحداً من الأنسجة بيقين مطلق، لكنهم وجدوا أن جيناً واحداً محدداً، وهو SLC41A1، أظهر إشارة مشتركة قوية في "النواة المذنبة" (caudate)، وهي جزء عميق في الدماغ مسؤول عن التحكم في الحركة. يساعد هذا الجين في إدارة مستويات المغنيسيوم داخل الخلايا، وهو معدن حيوي لوظائف الأعصاب. وكانت جينات أخرى نشطة في الأنسجة المحيطية مثل الدهون والعضلات، مما يشير إلى أن الخطر الجيني المشترك قد يشمل الجسم بأكلاً وليس الدماغ فقط. هذه النظرة الواسعة تتحدى فكرة أن هذه الأمراض هي مجرد مشا​ل موضعية في الدماغ، وتلمح إلى أن البيولوجيا الكامنة وراءها هي بيولوجيا جهازية شاملة.

في نهاية المطاف، يوفر هذا البحث خريطة جديدة لفهم سبب تداخل الرعاش الأساسي ومرض باركنسون. إنه ينقل النقاش من مجرد مقارنة الأعراض إلى مجال البيولوجيا المشتركة. وتشير النتائج إلى أنه بالنسبة لبعض الأشخاص، فإن الرعاش الذي يعانون منه ليس مجرد حالة مستقلة، بل هو علامة على ضعف جيني أوسع قد يؤدي في النهاية إلى باركنسون. وبينما لا يعني هذا أن كل شخص يعاني من الرعاش سيصاب بباركنسون، إلا أنه يحدد مجموعة من الأفراد الذين يحملون حملاً جينياً مشتركاً يضعهم في خطر أعلى. ومن خلال تحديد الجينات والمسارات البيولوجية المحددة المعنية، مثل الطريقة التي تتعامل بها الخلايا مع الإجهاد وتنقل البروتينات، تقدم هذه الدراسة أهدافاً جديدة للبحث المستقبلي. والهدف هو استخدام هذه المعرفة يوماً ما للتنبؤ بمن هم عرضة للخطر وتطوير علاجات تعالج الأسباب البيولوجية الجذرية المشتركة بين هذين الاضطرابين الحركيين الصعبين.