A genome-wide cross-trait analysis reveals shared genetic architecture between essential tremor and Parkinson’s disease

Zwei häufige Bewegungsstörungen verwirren Ärzte und Patienten gleichermaßen, da sie oberflächlich betrachtet sehr ähnlich aussehen. Das eine ist der Essentielle Tremor, ein Zustand, bei dem die Hände eines Menschen unwillkürlich zittern, meist wenn er versucht, sie zu benutzen. Das andere ist die Parkinson-Krankheit, eine fortschreitende Störung, die Steifheit, Verlangsamung der Bewegungen und einen charakteristischen Ruhetremor verursacht. Obwohl sie sich für die betroffene Person unterschiedlich anfühlen, kann die Linie zwischen den beiden verschwimmen. Einige Menschen mit Essentiellem Tremor entwickeln schließlich Symptome von Parkinson, und einige Menschen mit Parkinson haben Tremors, die exakt wie ein Essentieller Tremor aussehen. Seit Jahrzehnten fragen sich Wissenschaftler, ob diese Überschneidung nur ein Zufall der Symptome ist oder ob die beiden Erkrankungen eine tiefere, verborgene Verbindung in der Biologie des Körpers teilen. Die Antwort liegt in unseren Genen, den mikroskopischen Bedienungsanleitungen in jeder Zelle, die bestimmen, wie wir wachsen, funktionieren und manchmal auch, wie wir krank werden.

Ein Team von Forschern der Peking University und anderer Institutionen setzte sich zum Ziel, diese verborgene Verbindung zu finden, indem sie direkt den genetischen Code von Tausenden von Menschen untersuchten. Sie untersuchten nicht Patienten in einem Krankenhauszimmer; stattdessen untersuchten sie massive digitale Bibliotheken genetischer Daten, die aus früheren Studien gesammelt worden waren. Diese Bibliotheken enthielten Informationen von fast 20.000 Menschen mit Essentiellem Tremor und über 80.000 Menschen mit der Parkinson-Krankheit. Durch den direkten Vergleich dieser beiden Gruppen konnten die Forscher sehen, ob dieselben genetischen Variationen bei Menschen mit beiden Erkrankungen häufiger auftraten, als es durch reinen Zufall zu erwarten wäre. Sie suchten nach einem gemeinsamen Bauplan, einem gemeinsamen genetischen Faden, der erklären könnte, warum diese beiden Störungen oft in denselben Familien oder sogar in denselben Individuen im Laufe der Zeit gemeinsam auftreten.

Die Analyse ergab einen klaren und signifikanten Zusammenhang. Die Forscher fanden heraus, dass das genetische Risiko für Essentiellen Tremor und das genetische Risiko für die Parkinson-Krankheit positiv korreliert sind, was bedeutet, dass sie im menschlichen Genom dazu neigen, gemeinsam aufzutreten. Es ist, als ob die genetischen Anweisungen, die eine Person anfällig für die eine Erkrankung machen, sie auch in Richtung der anderen drängen. Um genau zu verstehen, wo diese Verbindung liegt, nutzte das Team leistungsstarke Computertools, um das gesamte Genom zu scannen und nach spezifischen Stellen zu suchen, an denen die DNA von Menschen mit Essentiellem Tremor und Menschen mit Parkinson übereinstimmte. Sie identifizierten 58 unterschiedliche Orte im genetischen Code, die zwischen den beiden Krankheiten geteilt wurden. Dies sind keine bloßen zufälligen Übereinstimmungen; es sind spezifische genetische Marker, die als Wegweiser für biologische Prozesse dienen, die aus dem Ruder gelaufen sind.

Nachdem diese Orte gefunden worden waren, mussten die Forscher herausfinden, welche Gene tatsächlich dafür verantwortlich sind. Das Genom ist riesig, und ein einzelner Marker kann in der Nähe von Dutzenden von Genen liegen. Um dies zu lösen, verwendeten sie eine Methode namens Fine-Mapping, die wie ein hochauflösendes Mikroskop wirkt, um auf die wahrscheinlichsten Verursacher heranzuzoomen. Sie grenzten die Liste auf 17 Schlüssel-Genvarianten ein, die stark durch die Daten gestützt wurden. Diese Varianten wiesen auf 33 spezifische Gene hin, die wahrscheinlich an beiden Erkrankungen beteiligt sind. Zu den wichtigsten Erkenntnissen gehörten Gene, die bereits bei der Parkinson-Krankheit vermutet worden waren, wie etwa solche, die am Transport von Proteinen und der Aufrechterhaltung der Zellgesundheit beteiligt sind, aber diese Studie bestätigte ihre Rolle auch beim Essentiellen Tremor.

Die Forscher fragten dann, was diese Gene eigentlich im Körper bewirken. Sie fanden heraus, dass das gemeinsame genetische Risiko stark darauf konzentriert ist, wie Zellen Materialien bewegen. Speziell sind die Gene an einem Prozess namens Endozytose beteiligt, also der Art und Weise, wie Zellen Nährstoffe und Signale aus ihrer Umgebung aufnehmen, sowie an der Proteinsekretion, also der Art und Weise, wie Zellen Nachrichten aussenden. Sie fanden auch eine Verbindung dazu, wie Zellen mit Stress umgehen. Stellen Sie sich eine Zelle wie eine geschäftige Fabrik vor; diese Ergebnisse legen nahe, dass bei Menschen mit diesen genetischen Risiken die Maschinerie, die Materialien verpackt und versendet, oder das System, das Stress bewältigt, wenn etwas schiefgeht, etwas weniger effizient ist. Diese Ineffizienz könnte die Nervenzellen des Gehirns im Laufe der Zeit anfälliger für Schäden machen, was zu den Symptomen entweder des Tremors oder von Parkinson führt.

Um zu sehen, ob eine Erkrankung tatsächlich die andere verursachen könnte, nutzte das Team eine Technik namens Mendelian Randomization. Diese Methode nutzt genetische Daten, um nach Ursache und Wirkung zu testen, und fungiert wie ein natürliches Experiment, das die Verwirrung durch Lebensstilfaktoren oder Umweltursachen vermeidet. Die Ergebnisse zeigten eine gerichtete Verbindung: Eine genetische Prädisposition für Essentiellen Tremor scheint das Risiko zu erhöhen, im späteren Leben an der Parkinson-Krankheit zu erkranken. Die Daten deuteten darauf hin, dass für jede Einheit eines erhöhten genetischen Risikos für Tremor das Risiko für Parkinson leicht, aber signifikant anstieg. Das Umgekehrte war jedoch nicht so eindeutig. Obwohl ein genetisches Risiko für Parkinson ebenfalls mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für Tremor verknüpft war, war die Evidenz weniger konsistent und komplexer. Dies deutet darauf hin, dass während die beiden Bedingungen eine gemeinsame Basis haben, der Pfad von Tremor zu Parkinson für eine bestimmte Untergruppe von Menschen direkter sein könnte als der Pfad von Parkinson zu Tremor.

Die Studie untersuchte auch, welche Körperteile diese Gene betreffen. Während die Forscher hofften, ein Signal zu finden, das spezifisch in den Hirnregionen auftritt, die für Parkinson geschädigt sind, waren die genetischen Signale tatsächlich recht breit gefächert. Sie konnten kein einzelnes Gewebe mit absoluter Sicherheit lokalisieren, aber sie fanden heraus, dass ein spezifisches Gen, SLC41A1, ein starkes gemeinsames Signal im Nucleus caudatus zeigte, einem tief liegenden Teil des Gehirns, der an der Bewegungssteuerung beteiligt ist. Dieses Gen hilft dabei, den Magnesiumspiegel in den Zellen zu regulieren, ein lebenswichtiges Mineral für die Nervenfunktion. Andere Gene waren in peripheren Geweben wie Fett und Muskeln aktiv, was darauf hindeutet, dass das gemeinsame genetische Risiko den ganzen Körper betreffen könnte und nicht nur das Gehirn. Diese breite Sichtweise stellt die Vorstellung in Frage, dass diese Krankheiten rein lokalisierte Hirnprobleme sind, und deutet darauf hin, dass die zugrunde liegende Biologie systemisch ist.

Letztendlich liefert diese Forschung eine neue Landkarte für das Verständnis darüber, warum Essentieller Tremor und die Parkinson-Krankheit oft überlappen. Sie führt die Diskussion weg vom bloßen Vergleich von Symptomen und hin zu einer gemeinsamen Biologie. Die Ergebnisse legen nahe, dass der Tremor, den manche Menschen erleben, nicht nur eine eigenständige Erkrankung ist, sondern ein Zeichen einer breiteren genetischen Anfälligkeit, die letztlich zu Parkinson führen könnte. Dies bedeutet zwar nicht, dass jeder Mensch mit einem Tremor an Parkinson erkrankt, aber es identifiziert eine Gruppe von Individuen, die eine gemeinsame genetische Last tragen, die sie einem höheren Risiko aussetzt. Indem sie die spezifischen Gene und biologischen Pfade bestimmen, wie die Art und Weise, wie Zellen Stress bewältigen und Proteine bewegen, bietet diese Studie Wissenschaftlern neue Ansatzpunkte für die zukünftige Forschung. Das Ziel ist es, eines Tages dieses Wissen zu nutzen, um vorherzusagen, wer gefährdet ist, und um Behandlungen zu entwickeln, die die gemeinsamen biologischen Ursachen dieser beiden herausfordernden Bewegungsstörungen angehen.