Regulation of RAS-GTPase Activity by Oncofetal Chondroitin Sulfate (Chondroitin 4-Sulfate) and Arylsulfatase B

غالبًا ما يبدأ السرطان بـ "مفتاح مكسور" واحد داخل الخلية. هذا المفتاح هو بروتين يُسمى (RAS)، والذي يعمل كحارس بوابة لنمو الخلايا. عندما تكون البوابة مغلقة، تظل الخلية هادئة؛ وعندما تُفتح، تتلقى الخلية الإشارة للانقسام. في العديد من الأورام العدوانية، تظل هذه البوابة عالقة في وضع الفتح، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا بشكل لا يمكن السيطرة عليه. لعقود من الزمن، جاهد العلماء لإصلاح هذا المفتاح المكسور لأن شكل البروتين يجعل من المستحيل تقريبًا على الأدوية التقليدية الإمساك به. وبينما تعلمت الأدوية الحديثة استهداف نسخ معينة مكسورة من هذا المفتاح، إلا أنها لا تعمل لكل المرضى، وغالبًا ما يجد السرطان طريقة لمقاومتها. وقد ترك هذا الباحثين يبحثون عن استراتيجية مختلفة: فبدلاً من محاولة إصلاح المفتاح المكسور مباشرة، يبحثون عن طرق لإيقاف الإشارة التي تخبر المفتاح بالبقاء مفتوحًا في المقام الأول.

تستكشف دراسة جديدة من باحثين في مركز "جيسي براون" للرعاية الطبية للمحاربين القدامى (Jesse Brown VA Medical Center) مسارًا مفاجئًا لحل هذه المشكلة. فقد اكتشفوا أن نشاط مفتاح (RAS) مرتبط بعمق بجزيء سكر يوجد على سطح الخلايا، يُعرف باسم "كوندرويتين 4-سلفات" (chondroitin 4-sulfate). هذا السكر هو جزء من عائلة أكبر من الجزيئات التي تغلف خلايانا، وتعمل نوعًا ما مثل بطانية واقية أو شبكة اتصال. ركز الباحثون على إنزيم يُسمى "أريلسلفاتاز ب" (Arylsulfatase B)، والذي يعمل مثل مقص جزيئي. مهمته هي تقليم علامة كيميائية محددة، وهي مجموعة "سلفات"، من سكر "الكوندرويتين 4-سلفات". عندما يعمل هذا الإنزيم بشكل طبيعي، فإنه يحافظ على السكر في حالة محددة. ولكن عندما يغيب الإنزيم أو يتم إسكاته، يتراكم السكر مع وجود الكثير من علامات السلفات ملتصقة به.

وضع الفريق نصب أعينهم معرفة ما يحدث لمفتاح (RAS) عندما يختل توازن هذا السكر. لقد عملوا على خلايا "الميلانوما" البشرية، وهي نوع من سرطان الجلد، بالإضافة إلى خلايا جلدية طبيعية وخلايا من الأمعاء. وفي المختبر، استخدموا طريقة دقيقة لإسكات الجين الذي يصنع إنزيم "الأريلسلفاتاز". وكما توقعوا، أدى إسكات الإنزيم إلى تراكم سكر "الكوندرويتين 4-سلفات". وما وجدوه بعد ذلك كان مذهلاً: مفتاح (RAS)، الذي كان ينبغي أن يكون هادئًا، تحول فجأة إلى حالته النشطة. قفز نشاط هذا المفتاح بشكل كبير، حيث زاد بنسبة تصل إلى 222 بالمائة في بعض الحالات. وعلى العكس من ذلك، عندما أضاف الباحثون نسخة مصنعة من الإنزيم مرة أخرى إلى الخلايا، انخفضت مستويات السكر، وانخفض نشاط مفتاح (RAS) بأكثر من النصف. وقد ظل هذا النمط صحيحًا ليس فقط في طبق من الخلايا، بل أيضًا في الفئران المصابة بأورام الميلانوما، حيث أدى علاج الحيوانات بالإنزيم إلى تقليل نشاط مفتاح (RAS) في أورام الرئة والجلد لديها.

لفهم كيف يمكن لجزيء سكر أن يتحكم في مفتاح بروتيني، تتبع الباحثون الخطوات التي تقع بينهما. فقد وجدوا أن تراكم السكر المفسلف يغير كيفية تفاعل الجزيئات الأخرى داخل الخلية. وتحديدًا، فإن بروتينًا يُسمى "جالكتين-3" (galectin-3)، والذي يلتصق عادة بالسكر، يجد صعوبة أكبر في الارتباط عندما يكون السكر مثقلًا بمجموعات السلفات. وهذا يترك "جالكتين-3" طافيًا بحرية في الخلية. هذا البروتين الطافي يطلق بدوره سلسلة من التفاعلات التي تزيد من إنتاج بروتين آخر يُسمى (EGFR). و(EGFR) هو مستقبل على سطح الخلية يعمل مثل "الهوائي"، يستمع لإشارات النمو. وعندما يتوفر المزيد من هذا الهوائي، تصبح الخلية شديدة الحساسية لإشارات النمو، مما يجبر مفتاح (RAS) على البقاء مفتوحًا. وقد أكد الباحثون ذلك من خلال إظهار أنه إذا منعوا إنتاج (EGFR) أو أوقفوا خطوات الإشارات التي تؤدي إليه، فإن طفرة نشاط (RAS) تختفي، حتى عندما تكون مستويات السكر مرتفعة.

كما درست الدراسة كيفية قيام الخلية بصنع علامات السلفات هذه في المقام الأول. تُضاف هذه العلامات بواسطة إنزيمات تُسمى "سلفوترانزفيراز" (sulfotransferases)، والتي تعتمد على مصدر وقود عالمي يُسمى (PAPS). وعندما قلل الباحثون من كمية مصدر الوقود هذا، انخفض النشاط الإجمالي لمفتاح (RAS) قليلاً، مما يشير إلى أن قدرة الخلية على فسلفة سكرياتها مرتبطة مباشرة بمدى قوة عمل مفتاح (RAS). ومن المثير للاهتمام، وجدوا أن ليست كل الإنزيمات المعدلة للسكر لها نفس التأثير؛ إذ إن إزالة القدرة على إضافة نوع آخر من العلامات، وهي مجموعة "ستة-سلفات"، لم تغير (RAS) على الإطلاق. وقد أكد هذا أن علامة "أربعة-سلفات" المحددة على سكر الكوندرويتين هي العامل الحاسم الذي يقود هذا التغيير.

إن الارتباط بين السكر والمفتاح قوي جدًا لدرجة أن الباحثين وجدوا تطابقًا شبه مثالي بين كمية "الكوندرويتين 4-سلفات" في الخلايا ونشاط مفتاح (RAS). فكلما ارتفعت مستويات السكر، ارتفع نشاط المفتاح بالتوازي. كما اختبروا بروتينًا يُسمى (VAR2CSA)، المعروف بارتباطه الوثيق بهذا النوع المحدد من السكر. ووجدوا أنه عندما كانت مستويات السكر مرتفعة بسبب نقص الإنزيم، ارتبط (VAR2CSA) بها بقوة أكبر بكثير، مما أكد أكثر أن هيكل السكر قد تغير بطريقة غيرت تفاعلاته مع البروتينات الأخرى.

يشير هذا العمل إلى طريقة جديدة للتفكير في التحكم في نمو السرطان. فبدلاً من محاولة إجبار مفتاح (RAS) المكسور على الإغلاق، قد يكون من الممكن خفض مستويات السكر المحدد الذي يبقيه مفتوحًا. ومن خلال استعادة نشاط إنزيم "الأريلسلفاتاز" أو منع إنتاج السكر المفسلف، قد يكون من الممكن خفض "صوت" إشارات النمو التي تغذي الأورام. ويشير الباحثون إلى أنه بينما يتم تطوير أدوية جديدة لاستهداف طفرات محددة في بروتين (RAS)، فإن هذا النهج يقدم زاوية مختلفة يمكن أن تعمل عبر أنواع مختلفة من السرطان، بغض النظر عن الطفرة الموجودة. وتشير النتائج إلى مسار بيولوجي حيث يمكن لكيمياء جزيئات السكر على سطح الخلية أن تملي سلوك أشهر محركات السرطان، مما يوفر هدفًا جديدًا للعلاجات المستقبلية.