Regulation of RAS-GTPase Activity by Oncofetal Chondroitin Sulfate (Chondroitin 4-Sulfate) and Arylsulfatase B

Le cancer commence souvent par un interrupteur cassé à l'intérieur d'une cellule. Cet interrupteur est une protéine appelée RAS, qui agit comme un gardien pour la croissance cellulaire. Lorsque la porte est fermée, la cellule reste calme ; lorsqu'elle est ouverte, la cellule reçoit le signal de se diviser. Dans de nombreuses tumeurs agressives, cette porte reste bloquée en position ouverte, provoquant une multiplication incontrôlée des cellules. Pendant des décennies, les scientifiques ont lutté pour réparer cet interrupteur défectueux car la forme de la protéine rend presque impossible la prise en main par des médicaments standards. Bien que des médicaments récents aient appris à cibler des versions spécifiques et défectueuses de cet interrupteur, ils ne fonctionnent pas pour tous les patients, et le cancer trouve souvent un moyen de leur résister. Cela a poussé les chercheurs à chercher une stratégie différente : au lieu d'essayer de colmater directement l'interrupteur cassé, ils cherchent des moyens de couper le signal qui dit à l'interruplement de rester ouvert à l'origine.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Jesse Brown VA Medical Center explore une voie surprenante pour résoudre ce problème. Ils ont découvert que l'activité de l'interrupteur RAS est profondément liée à une molécule de sucre présente à la surface des cellules, connue sous le nom de chondroïtine 4-sulfate. Ce sucre fait partie d'une plus grande famille de molécules qui recouvrent nos cellules, agissant un peu comme une couverture protectrice ou un réseau de communication. Les chercheurs se sont concentrés sur une enzyme appelée Arylsulfatase B, qui agit comme une paire de ciseaux moléculaires. Son rôle est de tailler une étiquette chimique spécifique, un groupe sulfate, hors du sucre chondroïtine 4-sulfate. Lorsque cette enzyme fonctionne normalement, elle maintient le sucre dans un état spécifique. Mais lorsque l'enzyme est absente ou inactivée, le sucre s'accumule avec trop d'étiquettes de sulfate attachées.

L'équipe a cherché à voir ce qui arrive à l'interrupteur RAS lorsque l'équilibre de ce sucre est perturbé. Ils ont travaillé avec des cellules de mélanome humain, qui est un type de cancer de la peau, ainsi qu'avec des cellules cutanées normales et des cellules de l'intestin. En laboratoire, ils ont utilisé une méthode précise pour réduire le silence du gène qui fabrique l'enzyme Arylsulfatase. Comme ils s'y attendaient, l'inactivation de l'enzyme a provoqué une accumulation de sucre chondroïtine 4-sulfate. Ce qu'ils ont découvert ensuite était frappant : l'interrupteur RAS, qui aurait dû être calme, est soudainement passé à son état actif. L'activité de cet interrupteur a bondi de manière spectaculaire, augmentant jusqu'à 222 % dans certains cas. Inversement, lorsque les chercheurs ont réintroduit une version fabriquée de l'enzyme dans les cellules, les niveaux de sucre ont chuté et l'activité de l'interrupteur RAS a diminué de plus de moitié. Ce schéma s'est vérifié non seulement dans une boîte de culture cellulaire, mais aussi chez des souris présentant des tumeurs de mélanome, où le traitement des animaux avec l'enzyme a réduit l'activité de l'interrupteur RAS dans leurs tumeurs pulmonaires et cutanées.

Pour comprendre comment une molécule de sucre peut contrôler un interrupteur protéique, les chercheurs ont retracé les étapes intermédiaires. Ils ont découvert que l'accumulation de sucre sulfaté modifie la façon dont d'autres molécules interagissent dans la cellule. Plus précisément, une protéine appelée galectine-3, qui se lie habituellement au sucre, trouve plus difficile de se lier lorsque le sucre est surchargé de groupes sulfate. Cela laisse la galectine-3 flottant librement dans la cellule. Cette protéine libre déclenche ensuite une réaction en chaîne qui augmente la production d'une autre protéine appelée EGFR. L'EGFR est un récepteur à la surface de la cellule qui agit comme une antenne, écoutant les signaux de croissance. Lorsqu'il y a plus de cette antenne, la cellule devient hyper-sensible aux signaux de croissance, ce qui force l'interrupteur RAS à rester ouvert. Les chercheurs ont confirmé cela en montrant que si l'on bloquait la production d'EGFR ou si l'on arrêtait les étapes de signalisation menant à celle-ci, la poussée d'activité de RAS disparaissait, même lorsque les niveaux de sucre étaient élevés.

L'étude a également examiné comment la cellule fabrique ces étiquettes de sulfate à l'origine. Les étiquettes sont ajoutées par des enzymes appelées sulfotransférases, qui dépendent d'une source de carburant universelle appelée PAPS. Lorsque les chercheurs ont réduit la quantité de cette source de carburant, l'activité globale de l'interrupteur RAS a légèrement chuté, suggérant que la capacité de la cellule à sulfater ses sucres est directement liée à l'intensité de travail de l'interrupteur RAS. Curieusement, ils ont constaté que toutes les enzymes modifiant les sucres n'avaient pas le même effet. Supprimer la capacité d'ajouter un autre type de marque, un groupe six-sulfate, n'a pas changé l'interrupteur RAS du tout. Cela a confirmé que l'étiquette spécifique quatre-sulfate sur le sucre chondroïtine est le facteur critique pilotant le changement.

La connexion entre le sucre et l'interrupteur est si forte que les chercheurs ont trouvé une correspondance quasi parfaite entre la quantité de chondroïtine 4-sulfate dans les cellules et l'activité de l'interrupteur RAS. À mesure que les niveaux de sucre augmentaient, l'activité de l'interrupteur augmentait de concert. Ils ont également testé une protéine appelée VAR2CSA, connue pour se lier étroitement à ce type spécifique de sucre. Ils ont découvert que lorsque les niveaux de sucre étaient élevés en raison de l'absence de l'enzyme, la VAR2CSA se liait beaucoup plus fortement à celui-ci, confirmant davantage que la structure du sucre avait changé de manière à altérer ses interactions avec d'autres protéines.

Ce travail suggère une nouvelle façon de penser le contrôle de la croissance cancéreuse. Au lieu d'essayer de forcer l'interrupteur RAS cassé à se fermer, il pourrait être possible de diminuer les niveaux du sucre spécifique qui le maintient ouvert. En restaurant l'activité de l'enzyme Arylsulfatase ou en bloquant la production du sucre sulfaté, il pourrait être possible de baisser le volume des signaux de croissance qui alimentent les tumeurs. Les chercheurs notent que bien que de nouveaux médicaments soient développés pour cibler des mutations spécifiques de la protéine RAS, cette approche offre un angle différent qui pourrait fonctionner pour de nombreux types de cancers différents, quelle que soit la mutation spécifique présente. Les résultats indiquent une voie biologique où la chimie des molécules de sucre à la surface de la cellule peut dicter le comportement des moteurs les plus célèbres du cancer, offrant une nouvelle cible pour les thérapies futures.