Oncolytic adenovirus encoding AEG1/CD3 bispecific T-cell engager potentiates antitumor immunity against lung cancer

لا يزال سرطان الرئة يمثل أحد أكثر التحديات جسامة في الطب الحديث، ولا سيما نوع يُعرف باسم سرطان الرئة غير صغير الخلايا، والذي يشكل الغالبية العظمى من الحالات. وبينما كانت علاجات مثل الجراحة، والإشعاع، والعلاج الكيميائي هي المعايير المتبعة لفترة طويلة، إلا أنها غالباً ما تكافح ضد الأورام التي تطور مقاومة أو تختبئ داخل بيئة تثبط الدفاعات الطبيعية للجسم. وفي السنوات الأخيرة، برز العلاج المناعي كاستراتيجية جديدة قوية، تهدف إلى إيقاظ الجهاز المناعي للمريض ليتعرف على الخلايا السرطانية ويدمرها. ومع ذلك، حتى هذه العلاجات المتقدمة لا تعمل مع الجميع، ويمكن للأورام أحياناً أن تظل محصنة ضد الهجوم المناعي. ويتمثل أحد العوائق الرئيسية في أن العديد من الخلايا السرطانية تنتج بروتينات محددة تساعدها على النمو والانتشار، بينما تجعل الورم في الوقت نفسه مكاناً عدائياً يصعب على الخلايا المناعية دخوله. وأحد هذه البروتينات، المعروف باسم AEG-1، يوجد بمستويات عالية في العديد من سرطانات الرئة ويرتبط بالنتائج السيئة للمرضى؛ فهو يعمل كمحرك للمرض، مما يساعد السرطان على التكاثر ومقاومة العلاج.

وقد طور العلماء أيضاً نوعاً من الأدوية يسمى "المُحفز ثنائي الخصوصية للخلايا التائية" (bispecific T-cell engager)، والذي يعمل مثل الجسر؛ حيث يمسك أحد طرفي هذا الدواء بالخلية السرثانية، بينما يمسك الطرف الآخر بالخلية التائية (T cell)، وهي جندي من جنود الجهاز المناعي. ومن خلال الربط الفيزيائي بينهما، يجبر الدواء الخلية التائية على مهاجمة السرطان. ومع ذلك، عندما تُحقن هذه الأدوية في مجرى الدم، فإنها غالباً ما تتفكك بسرعة كبيرة مما يجعلها غير فعالة، وتكافح لاختراق الأورام الصلبة العميقة. ولحل هذه المشكلات، يستكشف الباحثون استخدام الفيروسات الغدانية المحللة للأورام (oncolytic adenoviruses)، وهي فيروسات معدلة تبحث بشكل طبيعي عن الخلايا السرطانية وتصيبها. وبمجرد دخولها، تتكاثر هذه الفيروسات وتفجر الخلايا السرطانية، وهي عملية تسمى "التحلل" (lysis). والفكرة هي الجمع بين هذين النهجين: استخدام الفيروس ليس فقط لقتل السرطان مباشرة، بل أيضاً كـ "مصنع" داخل الورم لإنتاج أدوية بناء الجسور في المكان الذي تشتد الحاجة إليها فيه.

لقد اتخذ فريق من الباحثين في مركز شيان الدولي الطبي المستشفى هذا المفهوم وطبقه على سرطان الرئة من خلال إنشاء فيروس جديد مهندس وراثياً. فقد صمموا فيروساً غدانياً معاد التركيب، أطلقوا عليه اسم OAd-AEG1-BiTE، ليحمل التعليمات اللازمة لصنع دواء محدد لبناء الجسور. هذا الدواء مصمم لاستهداف بروتين AEG-1 الموجود على خلايا سرطان الرئة وربطها بـ CD3، وهو علامة توجد على الخلايا التائية. أراد الباحثون معرفة ما إذا كان بإمكان هذا الفيروس إصابة خلايا سرطان الرئة، وإنتاج دواء الجسر، ثم استدعاء الجهاز المناعي لتدمير الورم بشكل أكثر فعالية مما يمكن للفيروس أو الدواء القيام به بمفرده.

ولاختبار ذلك، قام الفريق أولاً ببناء الفيروس في المختبر. فقد أنشأوا تسلسلاً جينياً ينتج بروتين الجسر، عبر ربط جزء يتعرف على AEG-1 بجزء يتعرف على CD3. ثم أدخلوا هذا التسلسل في هيكل فيروس غداني غير ضار تم تجريده من قدرته على التسبب في المرض في الخلايا السليمة، مع الاحتفاظ بقدرته على إصابة وقتل الخلايا السرطانية. كما أنشأوا فيروساً ضابطاً يبدو مشابهاً ولكنه يحمل بروتيناً فلورياً أخضر غير ضار بدلاً من تعليمات الجسر. وبعد زراعة هذه الفيروسات في خلايا بشرية، تأكدوا من أن الفيروس الجديد يمكنه دخول خلايا سرطان الرئة والبدء في إنتاج بروتين الجسر. وأظهرت الاختبارات أن الخلايا المصابة بالفيروس الجديد كانت تصنع مستويات عالية من الرسالة الجينية لبروتين الجسر والبروتين نفسه، بينما لم تفعل الخلايا الضابطة ذلك.

ثم انتقل الباحثون لاختبار مدى نجاح هذا النظام في طبق مخبري. فقد أخذوا خلايا سرطان رئة بشرية وخلطوها مع خلايا مناعية بشرية مأخوذة من متبرعين أصحاء. أضافوا الفيروس الجديد إلى بعض هذه المخاليط والفيروس الضابط إلى مخاليط أخرى. وباستخدام نظام يراقب صحة الخلايا في الوقت الفعلي، راقبوا ما حدث عند إدخال الخلايا المناعية. كانت النتائج مذهلة؛ ففي المجموعات التي كان الفيروس الجديد موجوداً فيها، كانت الخلايا المناعية أكثر فعالية في قتل الخلايا السرطانية. ماتت الخلايا السرطانية بسرعة أكبر وبأعداد أكبر مقارنة بالمجموعات التي لم يتواجد فيها الفيروس أو التي احتوت على الفيروس الضابط فقط. وكان هذا التأثير يعتمد على عدد الخلايا المناعية الموجودة؛ فعند إضافة المزيد من الخلايا المناعية، زادت قوة القتل بشكل كبير. كما قاس الفريق المواد الكيميائية التي تفرزها الخلايا المناعية أثناء هذه العملية، ووجدوا أن المجموعات التي عولجت بالفيروس الجديد أطلقت مستويات أعلى بكوثير من المواد المعروفة بتنشيط وتوجيه الهجمات المناعية، مثل الإنترلوكين-2 (interleukin-2)، والإنترفيرون غاما (interferon-gamma)، وعامل نخر الورم ألفا (tumor necrosis factor-alpha). وهذه المواد الكيميائية هي إشارات تدل على أن الجهاز المناعي منخرط ويعمل بجد. في المقة بل، لم تتغير مستويات مادة أخرى وهي GM-CSF بشكل ملحوظ، مما يشير إلى أن الاستجابة كانت محددة للغاية تجاه الخلايا التائية.

ولرؤية ما إذا كان هذا النهج يعمل في نظام حي، لجأ الباحثون إلى نموذج باستخدام الفئران. فقد حقنوا خلايا سرطان رئة بشرية تحت جلد الفئران لتكوين أورام صغيرة. وبمجرد استقرار الأورام، قسموا الفئران إلى مجموعات: تلقت إحدى المجموعات حقنة من الفيروس الجديد مباشرة في الورم، تبعتها حقنة من الخلايا المناعية البشرية في مجرى دمها. وتلقت مجموعة أخرى الفيروس الضابط والخلايا المناعية، بينما تلقت المجموعة الثالثة محلولاً ملحياً. وعلى مدار فترة الدراسة، قاس الباحثون حجم الأورام ووزن الفئران. أظهرت الفئران التي عولجت بالفيروس الجديد انخفاضاً واضحاً في نمو الورم، حيث ظلت أورامها أصغر بكثير من تلك الموجودة في المجموعات الضابطة، التي استمرت في النمو بخطى ثابتة. والأهم من ذلك، لم تفقد الفئران وزنها ولم تظهر عليها علامات المرض، مما يشير إلى أن العلاج لم يكن ساماً للحيوانات. وعندما فحص الباحثون الأورام في نهاية الدراسة، وجدوا أن التعليمات الجينية لبروتين الجسر كانت لا تزال موجودة ونشطة في أورام الفئران المعالجة، مما أكد أن الفيروس قد نجح في إيصال حمولته واستمر في إنتاج الدواء داخل الورم.

تشير الدراسة إلى أن هذا النهج المدمج يقدم طريقة واعدة للتغلب على قيود العلاجات المناعية الحالية. فمن خلال استخدام الفيروس لإيصال دواء بناء الجسور مباشرة إلى الورم، يحقق العلاج تركيزاً عالياً من الدواء في المكان المطلوب تماماً، متجنباً التفكك السريع الذي يحدث عند إعطاء الدواء عبر مجرى الدم. هذا الأسلوب يحول الورم بفعالية إلى موقع لنشاط مناعي مكثف، مما يستدعي دفاعات الجسم لمهاجمة السرطان من الداخل إلى الخارج. وبينما أشار الباحثون إلى أن دراستهم اقتصرت على نوع واحد من خلايا سرطان الرئة ونموذج محدد للفئران، فإن النتائج توفر أساساً قوياً لمزيد من الاستقصاء. إن هذا العمل يثبت أن هندسة فيروس لإنتاج جسر مناعي مستهدف يمكن أن يعزز بشكل كبير قدرة الجهاز المناعي على محاربة سرطان الرئة، مما يفتح مساراً جديداً لتطوير علاجات أكثر فعالية للمرضى الذين لديهم حالياً خيارات محدودة.