Oncolytic adenovirus encoding AEG1/CD3 bispecific T-cell engager potentiates antitumor immunity against lung cancer

Le cancer du poumon demeure l'un des défis les plus redoutables de la médecine moderne, particulièrement un type appelé cancer du poumon non à petites cellules, qui représente la grande majorité des cas. Bien que des traitements comme la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie aient longtemps été la norme, ils peinent souvent contre les tumeurs qui développent une résistance ou qui se cachent au sein d'un environnement qui supprime les défenses naturelles du corps. Ces dernières années, l'immunothérapie est apparue comme une nouvelle stratégie puissante, visant à réveiller le propre système immunitaire du patient pour qu'il reconnaisse et détruise les cellules cancéreuses. Cependant, même ces traitements avancés ne fonctionnent pas pour tout le monde, et les tumeurs peuvent parfois rester protégées de l'attaque immunitaire. Un obstacle clé est que de nombreuses cellules cancéreuses produisent des protéines spécifiques qui les aident à croître et à se propager, tout en rendant simultanément la tumeur un lieu hostile où les cellules immunitaires ont du mal à pénétrer. Une telle protéine, connue sous le nom d'AEG-1, est présente à des niveaux élevés dans de nombreux cancers du poumon et est liée à de mauvais résultats pour les patients. Elle agit comme un moteur de la maladie, aidant le cancer à se multiplier et à résister au traitement.

Des scientifiques ont également développé un type de médicament appelé engager de cellules T bispécifique, qui agit comme un pont. Une extrémité de ce médicament s'accroche à une cellule cancéreuse, et l'autre extrémité s'accroche à une cellule T, un soldat du système immunitaire. En reliant physiquement les deux, le médicament force la cellule T à attaquer le cancer. Pourtant, lorsque ces médicaments sont injectés dans le flux sanguin, ils se décomposent souvent trop rapidement pour être efficaces, et ils peinent à pénétrer profondément dans les tumeurs solides. Pour résoudre ces problèmes, les chercheurs explorent l'utilisation d'adénovirus oncolytiques, qui sont des virus modifiés qui cherchent naturellement à infecter les cellules cancéreuses. Une fois à l'intérieur, ces virus se répliquent et font éclater les cellules cancéreuses, un processus appelé lyse. L'idée est de combiner ces deux approches : utiliser le virus non seulement pour tuer directement le cancer, mais aussi comme une usine à l'intérieur de la tumeur pour produire les médicaments créateurs de ponts là où ils sont nécessaires.

Une équipe de chercheurs du centre médical international de Xi'an a appliqué ce concept au cancer du poumon en créant un nouveau virus modifié. Ils ont conçu un adénovirus oncolytique recombinant, qu'ils ont nommé OAd-AEG1-BiTE, pour transporter les instructions de fabrication d'un médicament spécifique créateur de pont. Ce médicament est conçu pour cibler la protéine AEG-1 présente sur les cellules du cancer du poumon et lier ces dernières au CD3, un marqueur présent sur les cellules T. Les chercheurs voulaient voir si ce virus pouvait infecter les cellules cancéreuses du poumon, produire le médicament de liaison, et ensuite recruter le système immunitaire pour détruire la tumeur plus efficacement que le virus ou le médicament ne pourraient le faire seuls.

Pour tester cela, l'équipe a d'abord construit le virus en laboratoire. Ils ont construit une séquence génétique qui produirait la protéine de liaison, reliant une partie qui reconnaît l'AEG-1 avec une partie qui reconnaît le CD3. Ils ont inséré cette séquence dans une structure d'adénovirus inoffensive qui avait été dépouillée de sa capacité à causer des maladies chez les cellules saines, mais qui conservait sa capacité à infecter et à tuer les cellules cancéreuses. Ils ont également créé un virus témoin qui ressemblait au premier mais transportait une protéine fluorescente verte inoffensive au lieu des instructions de liaison. Après avoir cultivé ces virus dans des cellules humaines, ils ont confirmé que le nouveau virus pouvait entrer avec succès dans les cellules cancéreuses du poumon et commencer à produire la protéine de liaison. Les tests ont montré que les cellules infectées par le nouveau virus fabriquaient des niveaux élevés du message génétique de la protéine de liaison ainsi que la protéine elle-même, alors que les cellules témoins ne le faisaient pas.

Les chercheurs ont ensuite testé l'efficacité de ce système dans une boîte de Petri. Ils ont pris des cellules cancéreuses du poumon humain et les ont mélangées à des cellules immunitaires humaines provenant de donneurs sains. Ils ont ajouté le nouveau virus à certains de ces mélanges et le virus témoin à d'autres. En utilisant un système qui surveille la santé des cellules en temps réel, ils ont observé ce qui se passait lors de l'introduction des cellules immunitaires. Les résultats étaient frappants. Dans les groupes où le nouveau virus était présent, les cellules immunitaires étaient bien plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses mouraient beaucoup plus vite et en plus grand nombre par rapport aux groupes avec le virus témoin ou sans virus du tout. Cet effet dépendait du nombre de cellules immunitaires présentes ; lorsque davantage de cellules immunitaires étaient ajoutées, le pouvoir de destruction augmentait considérablement. L'équipe a également mesuré les substances chimiques libérées par les cellules immunitaires au cours de ce processus. Ils ont découvert que les groupes traités avec le nouveau virus libéraient des niveaux beaucoup plus élevés de substances connues pour activer et diriger les attaques immunitaires, telles que l'interleukine-2, l'interféron-gamma et le facteur de nécrose tumorale-alpha. Ces substances chimiques sont des signaux indiquant que le système immunitaire est engagé et travaille dur. En revanche, les niveaux d'une autre substance chimique, le GM-CSF, n'ont pas changé de manière significative, suggérant que la réponse était très spécifique aux cellules T.

Pour voir si cette approche fonctionnait dans un système vivant, les chercheurs se sont tournés vers un modèle utilisant des souris. Ils ont injecté des cellules cancéreuses humaines sous la peau de souris pour créer de petites tumeurs. Une fois les tumeurs établies, ils ont divisé les souris en groupes. Un groupe a reçu une injection du nouveau virus directement dans la tumeur, suivie d'une injection de cellules immunitaires humaines dans leur circulation sanguine. Un autre groupe a reçu le virus témoin et des cellules immunitaires, tandis qu'un troisième groupe a reçu une solution saline. Tout au long de l'étude, les chercheurs ont mesuré la taille des tumeurs et le poids des souris. Les souris traitées avec le nouveau virus ont montré une réduction claire de la croissance tumorale. Leurs tumeurs sont restées nettement plus petites que celles des groupes témoins, qui continuaient à croître à un rythme régulier. De plus, les souris n'ont pas perdu de poids et n'ont pas montré de signes de maladie, indiquant que le traitement n'était pas toxique pour les animaux. Lorsque les chercheurs ont examiné les tumeurs à la fin de l'étude, ils ont constaté que les instructions génétiques pour la protéine de liaison étaient toujours présentes et actives dans les tumeurs des souris traitées, confirmant que le virus avait réussi à livrer sa cargaison et continuait à produire le médicament à l'intérieur de la tumeur.

L'étude suggère que cette approche combinée offre une voie prometteuse pour surmonter les limites des immunothérapies actuelles. En utilisant le virus pour délivrer le médicament créateur de pont directement dans la tumeur, le traitement atteint une concentration élevée du médicament précisément là où il est nécessaire, évitant la décomposition rapide qui se produit lorsqu'on injecte le médicament par le flux sanguin. Cette méthode transforme efficacement la tumeur en un site d'activité immunitaire intense, recrutant les propres défenses du corps pour attaquer le cancer de l'intérieur. Bien que les chercheurs aient noté que leur étude était limitée à une seule lignée de cellules cancéreuses du poumon et à un modèle spécifique de souris, les résultats fournissent une base solide pour des investigations plus approfondies. Ce travail démontre que l'ingénierie d'un virus pour produire un pont immunitaire ciblé peut considérablement améliorer la capacité du système immunitaire à combattre le cancer du poumon, offrant une nouvelle voie pour le développement de traitements plus efficaces pour les patients qui disposent actuellement de peu d'options.