Brain and blood DNA methylation profiling in Machado-Joseph disease (MJD)/spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3)
تقدم هذه الدراسة أول تحليل متكامل لمثيلة الحمض النووي (DNA methylation) في مرض ماتشادو-جوزيف، كاشفةً أنه بينما تكون التغيرات الدماغية طفيفة، ومحددة بمناطق معينة، وغنية بمسارات تكوين الميالين، فإن تغيرات مثيلة الدم المحيطي محدودة، ولا تعكس النتائج الدماغية، وتكون أكثر وضوحاً لدى الحاملين للمرض في مرحلة ما قبل ظهور الأعراض.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
إن جسم الإنسان آلة معقدة، لكن دليل تعليماته لا يقتصر فقط على تسلسل الحمض النووي (DNA) الذي نرثه عند الولادة. فهناك طبقة ثانية من التعليمات، وهي نظام كيميائي يقع فوق الشفرة الوراثية ويقرر أي الجينات يتم تشغيلها أو إيقافها. هذا النظام، المعروف باسم علم فوق الجينات (Epigenetics)، يعمل مثل مجموعة من مقابض التحكم في مستوى الصوت لجيناتنا، مما يسمح لنفس الحمض النووي بأن يعمل بشكل مختلف في الدماغ مقارنة بالدم، أو أن يتغير مع تقدمنا في العمر. ومن أكثر الطرق شيوعاً لعمل هذا النظام هو "مثيلة الحمض النووي" (DNA methylation)، وهي عملية تُضاف فيها علامات كيميائية صغيرة إلى جزيء الحمض النووي. هذه العلامات لا تغير أحرف الشفرة الوراثية نفسها، ولكن يمكنها إسكات جين ما أو جعله أكثر نشاطاً، مما يؤثر على كيفية سلوك الخلايا وكيفية تطور الأمراض.
مرض "ماتشادو-جوزيف"، المعروف أيضاً باسم "الترنح المخيخي النوع الثالث"، هو حالة مدمرة تسبب فقدان الدماغ تدريجياً لقدرته على التحكم في الحركة. وينتج هذا المرض عن خطأ محدد في جين واحد، حيث يتكرر تسلسل قصير من الحروف الوراثية عدة مرات زائدة عن الحد. وبينما يعرف العلماء السبب الوراثي، إلا أنهم لا يفهمون تماماً لماذا يؤثر المرض على الناس بشكل مختلف. فبعض المرضى تظهر عليهم الأعراض في الثلاثينيات من عمرهم، بينما آخرون لا تظهر عليهم حتى السبعينيات، وتتفاوت شدة الحالة بشكل كبير حتى بين أفراد العائلة الذين يحملون نفس الخطأ الوراثي. وهذا يشير إلى أن عوامل تتجاوز تسلسل الحمض النووي نفسه، مثل هذه العلامات "فوق الجينية"، قد تكون هي التي تشكل مسار المرض. إن فهم هذه التغييرات الكيميائية قد يكشف عن طرق جديدة لتتبع المرض أو حتى تطوير علاجات تعمل من خلال ضبط "مستوى صوت" جينات معينة.
لقد شرع فريق من الباحثين في رسم خريطة لهذه العلامات الكيميائية لدى المصابين بمرض ماتشادو-جوزيف لمعرفة ما إذا كان بإمكانهم إيجاد نمط يفسر سلوك المرض. وقد نظروا في مكانين مختلفين تماماً في الجسم: الدماغ، حيث يسبب المرض أكبر ضرر له، والدم، الذي يسهل أخذ عينات منه وقد يظهر ما إذا كان للمرض آثار في جميع أنحاء الجسم. بالنسبة لدراسة الدماغ، فحصوا أنسجة من ستة أشخاص توفوا بسبب هذا المرض وستة أشخاص أصحاء استُخدموا كمجموعة مقارنة. وركزوا في دراسة الدماغ على منطقتين محددتين: النواة المسننة (dentate nucleus)، وهي بنية عميقة تتعرض لتلف شديد في هذه الحالة، والقشرة المخية، وهي الطبقة الخارجية للدماغ التي تظل سليمة نسبياً. أما بالنسبة لدراسة الدم، فقد حللوا عينات من أربعة وعشرين شخصاً يحملون الجين المسبب للمرض، بما في ذلك أولئك الذين ظهرت عليهم الأعراض بالفعل وأولئك الذين يحملون الجين ولكن لم تظهر عليهم أي علامات بعد.
وجد الباحثون أن العلامات الكيميائية في الدماغ لم تكن مبعثرة عشوائياً عبر الجينات الفردية؛ بل كانت التغييرات طفيفة وتحدث في مساحات واسعة من الشفرة الوراثية. ففي النواة المسننة المتضررة بشدة، حددوا أربعاً وأربعين منطقة متميزة اختلفت فيها العلامات الكيميائية بين المرضى والأصحاء. وفي القشرة المخية الأكثر صحة، وجدوا تغييرات أكثر عدداً، حيث أظهرت مئة وواحد وثلاثون منطقة اختلافات. ومن المثير للاهتمام أن التغييرات في الجزء السليم من الدماغ كانت أكثر عدداً وغالباً ما شملت جينات مرتبطة بالحفاظ على "الميالين" (myelin)، وهو الغطاء الواقي حول الألياف العصبية الذي يساعد الإشارات على الانتقال بسرعة. وهذا يشير إلى أنه حتى في المناطق التي تبدو سليمة تحت المجهر، فإن التعليمات الكيميائية للحفاظ على سلامة الألياف العصبية قد تكون تحت وطأة الإجهاد. ومع ذلك، عندما بحث الباحثون عن نمط محدد ووحيد من العلامات الكيميائية في الدم يمكن أن يعمل كبصمة فريدة للمرض، لم يجدوا شيئاً. فلم تظهر عينات الدم بصمة مميزة تفصل المرضى عن الضوابط الصحية، مما يشير إلى أن التغييرات الكيميائية في الدم لا تعكس ببساطة ما يحدث في الدماغ.
وعلى الرغم من غياب البصمة الدموية، فقد كشفت الدراسة أن العلامات الكيميائية في الدم تتغير مع تقدم المرض. فقد اكتشف الباحثون أن طول الفترة الزمنية التي عاشها الشخص مع المرض كانت مرتبطة بتغييرات محددة في أنماط مثيلة خلايا دمه. فالأشخاص الذين كانوا يعانون من المرض لفترة أطول أظهروا مستويات مختلفة من العلامات الكيميائية مقارنة بمن كانوا يعانون منه لفترة أقصر. وهذا يشير إلى أن المرض يترك أثراً في الدم يتطور بمرور الوقت، حتى لو لم يخلق بصمة ثابتة. علاوة على ذلك، وجدت الدراسة أن الأشخاص الذين يحملون جين المرض ولم تظهر عليهم الأعراض بعد، أظهروا تغييرات كيميائية في دمهم أكثر من أولئك الذين أصيبوا بالمرض بالفعل. هذه النتيجة التي قد تبدو غير متوقعة تشير إلى أن الاستجابة الكيميائية للجسم للخطأ الوراثي قد تكون في ذروة نشاطها في المراحل المبكرة، قبل ظهور الأعراض الجسدية.
كما استقصى الباحثون ما إذا كان المرض يجعل الناس يبدون أكبر سناً بيولوجياً مما هم عليه في الواقع. واستخدموا طريقة تقدر العمر البيولوجي بناءً على نمط العلامات الكيميائية في الحمض النووي. وبينما أظهر كل من المرضى والأصحاء علامات على كونهم أكبر قليلاً من أعمارهم التقويمية، إلا أن المرض نفسه لم يبدُ أنه يسرع عملية الشيخوخة هذه في الدم. وخلصت الدراسة إلى أن التغييرات الكيميائية في مرض ماتشادو-جوزيف معقدة ومحددة للغاية حسب النسيج الذي تحدث فيه. فالدماغ يظهر تغييرات خاصة بمناطق معينة، لا سيما في الأجزاء السليمة منه حيث يتأثر الحفاظ على الميالين، بينما يظهر الدم تغييرات مرتبطة بمدة المرض بدلاً من وجود بصمة ثابتة للمرض. توفر هذه النتائج أول رؤية متكاملة لكيفية تغيير هذا المرض للتعليمات الكيميائية في الجسم، مما يقدم صورة أوضح للمشهد الجزيئي الذي يجب على الباحثين التنقل فيه لفهم هذه الحالة وعلاجها.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.