Integrated bioinformatic analysis identifies distinct neddylation-associated proteasome genes and immune-related features in laryngeal squamous cell carcinoma

غالبًا ما تكون السرطان قصة خلايا تفقد السيطرة، وتنمو وتنقسم عندما ينبغي لها أن تتوقف. وللحفاظ على هذا الفوضى تحت السيطرة، تعتمد أجسامنا على نظام إعادة تدوير متطور يعمل على تفكيك البروتينات التالفة أو غير الضرورية. هذا النظام، المعروف باسم "البروتيازوم" (proteasome)، يعمل مثل مفرمة خلوية، حيث يطحن البروتينات التي لم تعد هناك حاجة إليها أو التي قد تكون ضارة. ومع ذلك، لكي تعمل هذه المفرمة بشكل صحيح، فإنها تحتاج إلى علامة محددة لتحديد البروتينات التي يجب تدميرها. تسمى عملية الوسم هذه "النديلة" (neddylation). فكر في "النديلة" كآلة ختم متخصصة تضع علامة على البروتينات المخصصة للمفرمة؛ وبدون هذا الختم، قد تتراكم البروتينات وتسبب المشاكل. في العديد من أنواع السرطان، تصبح هذه العملية برمتها خارجة عن السيطرة. فقد تعمل آلة الختم بقوة مفرطة، أو قد تعمل المفرمة بالسرعة القصوى، مما يسمح للخلايا السرطانية بالبقاء والنمو عبر تدمير البروتينات التي من المفترض أن توقفها. إن فهم كيفية تفاعل هذين النظامين — الختم والفرم — في أنواع معينة من السرطان قد يكشف عن طرق جديدة لإيقاف المرض.

لقد وجه الباحثون اهتمامهم مؤخرًا نحو سرطان الخلايا الحرشفية في الحنجرة، وهو نوع شائع وعدواني غالبًا من سرطان الحلق. وبينما يمكن للجراحة والإشعاع علاج الحالات المبكرة، فإن المرض يكون أصعب بكما في العلاج بمجرد انتشاره، حيث تنخفض معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل كبير في المراحل المتقدمة. أراد الفريق، بقيادة علماء في مستشفى السرطان التابع لجامعة تشنغتشو، معرفة ما إذا كانت الجينات المسؤولة عن عملية ختم "النديلة" وآلة فرم "البروتيازوم" تحمل المفتاح لفهم سبب سلوك هذا السرطان بهذا الشكل. لم يكتفوا بالنظر إلى الجينات بمعزل عن بعضها البعض، بل فحصوا أيضًا كيف أثرت هذه الجينات على البيئة المحيطة بالورم، وتحديدًا الخلايا المناعية التي تحاول محاربة السرطان. ومن خلال الجمع بين قواعد البيانات الحاسوبية الضخمة وعينات الأنسجة الطازجة من المرضى، هدفوا إلى رسم الخريطة الجزيئية لهذا المرض.

بدأ الباحثون بتحليل البيانات من آلاف عينات الأنسجة المخزنة في قواعد البيانات الطبية العامة. وقارنوا النشاط الجيني في أنسجة الحلق السرطانية مقابل الأنسجة السليمة للعثور على الجينات التي تسلك سلوكًا مختلفًا. ومن قائمة تضم مئات الجينات المعروفة بأنها تشارك في عملية "النديلة"، حصروا تركيزهم في أربعة وسبعين جينًا أظهرت تغيرات ملحوصة في عينات السرطان. كانت هذه الجينات منخرطة بقوة في آليات إعادة تدوير البروتين. ولإيجاد اللاعبين الأكثر أهمية من بينهم، استخدم الفريق خوارزميتين مختلفتين للحاسوب، وهما تعملان مثل مرشحات ذكية تغربل كميات هائلة من البيانات للعثور على الأنماط الأكثر اتساقًا. وقد اتفق كلا المرشحين على أربعة جينات محددة هي: KCTD6 وPSMB2 وPSMB4 وPSMD2. برزت هذه الجينات الأربعة لأنها بدت مركزية في كيفية إدارة الخلايا السرطانية لنفاياتها البروتينية الداخلية.

ما وجده الفريق هو نمط واضح ومتسق. ففي أنسجة السرطان، كان جين KCTD6 أكثر هدوءًا، أي ينتج منتجه البروتيني بشكل أقل، بينما كانت الجينات الثلاثة الأخرى — PSMB2 وPSMB4 وPSMD2 — أكثر صخبًا بكثير، حيث تنتج أكثر من المعتاد. يشير هذا الخلل في التوازن إلى أن الخلايا السرطانية تعمل بنشاط على كبح جزء من النظام مع تحميل جزء آخر فوق طاقته. يساعد جين KCTD6 عادةً في وسم البروتينات للتدمير؛ وعندما ينخفض، قد تبقى تلك البروتينات وتسبب مشاكل. وفي الوقت نفسه، فإن الجينات المفرطة في النشاط هي أجزاء من المفرمة نفسها، مما يشير إلى أن الخلايا السرطانية تزيد من سرعة إعادة التدوير لديها، ربما للتخلص من البروتينات المثبطة للأورام التي قد توقف نمو السرطان لولا ذلك. كما ربط التحليل الحاسوبي هذه الجينات بمسارات أيضية محددة، بما في ذلك كيفية معالجة الجسم لأحماض الصفراء، وكشف عن علاقة معقدة مع الجهاز المناعي.

استكشفت الدراسة كذلك كيف أثرت هذه التغيرات الجينية على الخلايا المناعية المحيطة بالورم. وأشار التحليل إلى أن مستويات هذه الجينات كانت مرتبطة بوجود خلايا مناعية محددة، مثل الخلايا البلعمية (macrophages) والخلايا التائية (T cells)، والتي تعد المدافعين الطبيعيين للجسم. وبشكل خاص، أشارت البيانات إلى أنه عندما تكون جينات المفرمة نشطة للغاية، يبدو أن بيئة الورم تتغير بطرق قد تساعد السرطان على الاختباء من الجهاز المناعي. فعلى سبيل المثال، ارتبطت المستويات المنخفضة من جينات المفرمة بسمات تشير إلى أن السرطان يتملص من الكشف. وهذا يعني أن الطريقة التي تدير بها هذه الخلايا بروتيناتها الداخلية تؤثر بشكل مباشر على مدى قدرة الجهاز المناعي للجسم على رؤيتها ومهاجمتها.

وللتأكد من أن هذه النتائج الحاسوبية لم تكن مجرد آثار رقمية، اختبر الباحثون فرضياتهم في العالم الحقيقي باستخدام عينات أنسجة طازجة. فقد جمعوا خمسة أزواج من العينات من مرضى خضعوا للجراحة بسبب سرطان الحلق في مستشفاهم. وكل زوج يتكون من قطعة من الورم وقطعة من النسيج السليم مأخوذة من نفس الشخص. وباستخدام تقنية مخبرية قياسية لقياس النشاط الجيني، لاحظوا الاتجاهات التي ظهرت في قواعد البيانات الضخمة. فقد كان جين KCTD6 أقل في عينات الورم، بينما كانت جينات المفرة الثلاثة أعلى. ورغم أن عدد العينات الصغير يعني أن جينًا واحدًا فقط وصل إلى مستوى اليقين الإحصائي الصارم، إلا أن اتجاه التغيير كان هو نفسه تمامًا في جميع الحالات الأربع. وهذا الاتفاق بين النماذج الحاسوبية وعينات الأنسجة الفيزيائية يوفر دليلًا تجريبيًا أوليًا على أن هذه الجينات مشاركة حقًا في المرض.

إن الآثار المترتبة على هذه النتائج كبيرة لفهم بيولوجيا سرطان الحلق. تشير الدراسة إلى أن خلل تنظيم أنظمة "النديلة" و"البروتيازوم" يعد سمة محددة لسرطان الخلايا الحرشفية في الحنجرة. وهي ترسم صورة لخلية سرطانية أعادت تنظيم إدارة نفاياتها الداخلية لدعم بقائها وحماية نفسها من الجهاز المناعي. وأشار الباحثون إلى أنه بينما تشير أعمالهم إلى هذه الجينات كعلامات محتملة للمرض، فإن حجم العينات للاختبار الفيزيائي كان صغيرًا، والنتائج أولية. وهم يؤكدون أن هناك حاجة إلى دراسات وتجارب أكبر لتأكيد كيفية دفع هذه الجينات للسرطان وما إذا كان يمكن استهدافها بعلاجات جديدة. وفي الوقت الحالي، يوفر هذا العمل خريطة أوضح للتضاريس الجزيئية، مسلطًا الضوء على جينات محددة تربط بين إعادة تدوير البروتين، والأيض، والتملص المناعي في مرض يحتاج بشدة إلى إجابات جديدة.