Integrated bioinformatic analysis identifies distinct neddylation-associated proteasome genes and immune-related features in laryngeal squamous cell carcinoma

कैंसर अक्सर कोशिकाओं के नियंत्रण खोने की कहानी है, जो तब विभाजित और बढ़ती हैं जब उन्हें रुक जाना चाहिए। इस अराजकता को नियंत्रित रखने के लिए, हमारा शरीर एक परिष्कृत पुनर्चक्रण प्रणाली (recycling system) पर निर्भर करता है जो क्षतिग्रस्त या अनावश्यक प्रोटीनों को तोड़ देती है। यह प्रणाली, जिसे प्रोटियासोम (proteasome) कहा जाता है, एक कोशिकीय श्रेडर (shredder) की तरह कार्य करती है, जो उन प्रोटीनों को पीसकर नष्ट कर देती है जिनकी अब आवश्यकता नहीं है या जो हानिकारक हो सकते हैं। हालाँकि, इस श्रेडर को सही ढंग से काम करने के लिए, इसे यह पहचानने के लिए एक विशिष्ट टैग की आवश्यकता होती है कि किन प्रोटीनों को नष्ट करना है। इस टैगिंग प्रक्रिया को नेडिलेशन (neddylation) कहा जाता है। नेडिलेशन को प्रोटीनों को श्रेडर के लिए चिह्नित करने वाली एक विशेष स्टैम्पिंग मशीन के रूप में समझें; बिना स्टैंप के, प्रोटीन जमा हो सकता है और समस्या पैदा कर सकता है। कई कैंसरों में, यह पूरी प्रक्रिया अनियंत्रित हो जाती है। स्टैम्पिंग मशीन बहुत अधिक काम कर सकती है, या श्रेडर पूरी गति से चल सकता है, जिससे कैंसर कोशिकाएं उन प्रोटीनों को नष्ट करके जीवित रहने और बढ़ने में सक्षम होती हैं जो उन्हें रोकने के लिए बनाए गए थे। यह समझना कि ये दो प्रणालियाँ—स्टैम्पिंग और श्रेडिंग—विशिष्ट प्रकार के कैंसर में कैसे परस्पर क्रिया करती हैं, इस बीमारी को रोकने के नए तरीके प्रकट कर सकता है।

शोधकर्ताओं ने हाल ही में लैरिंजियल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा (laryngeal squamous cell carcinoma) की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया, जो गले के कैंसर का एक सामान्य और अक्सर आक्रामक रूप है। जबकि सर्जरी और रेडिएशन शुरुआती मामलों को ठीक कर सकते हैं, बीमारी फैलने के बाद इसका इलाज करना बहुत कठिन हो जाता है, जिससे उन्नत चरणों में जीवित रहने की दर काफी गिर जाती है। जेन्ज़ौ यूनिवर्सिटी (Zhengzhou University) के संबद्ध कैंसर अस्पताल के वैज्ञानिकों के नेतृत्व वाली टीम ने यह देखना चाहा कि क्या नेडिलेशन स्टैम्पिंग प्रक्रिया और प्रोटियासोम श्रेडिंग मशीन के लिए जिम्मेदार जीन इस बात की कुंजी हो सकते हैं कि यह कैंसर इस तरह क्यों व्यवहार करता है। उन्होंने इन जीनों को केवल अलग-थलग होकर नहीं देखा; उन्होंने यह भी परीक्षण किया कि इन जीनों ने ट्यूमर के आसपास के वातावरण, विशेष रूप से उन प्रतिरक्षा कोशिकाओं (immune cells) को कैसे प्रभावित किया जो कैंसर से लड़ने की कोशिश करती हैं। विशाल कंप्यूटर डेटाबेस के साथ ताज़ा ऊतक नमूनों (tissue samples) को जोड़कर, उनका लक्ष्य इस बीमारी के आणविक परिदृश्य (molecular landscape) का मानचित्र तैयार करना था।

शोधकर्ताओं ने हजारों ऊतक नमूनों का विश्लेषण करके शुरुआत की जो सार्वजनिक चिकित्सा डेटाबेस में संग्रहीत हैं। उन्होंने कैंसरयुक्त गले के ऊतकों में स्वस्थ ऊतकों की तुलना में आनुवंशिक गतिविधि का विश्लेषण किया ताकि उन जीनों को खोजा जा सके जो अलग तरह से व्यवहार कर रहे थे। नेडिलेशन प्रक्रिया में शामिल सैकड़ों जीनों की सूची में से, उन्होंने उन सत्तर-चार (74) जीनों पर ध्यान केंद्रित किया जो कैंसर के नमूनों में महत्वपूर्ण परिवर्तन दिखाते थे। ये जीन प्रोटीन पुनर्चक्रण मशीनरी में गहराई से शामिल थे। सबसे महत्वपूर्ण खिलाड़ियों को खोजने के लिए, टीम ने दो अलग-अलग कंप्यूटर एल्गोरिदम का उपयोग किया, जो स्मार्ट फिल्टर की तरह हैं जो सबसे सुसंगत पैटर्न खोजने के लिए विशाल डेटा को छानते हैं। दोनों फिल्टर चार विशिष्ट जीनों पर सहमत हुए: KCTD6, PSMB2, PSMB4, और PSMD2। ये चार इसलिए अलग दिखे क्योंकि वे इस बात के केंद्र में प्रतीत होते थे कि कैंसर कोशिकाएं अपने आंतरिक प्रोटीन कचरे को कैसे प्रबंधित करती हैं।

टीम ने जो पाया वह एक स्पष्ट और सुसंगत पैटर्न था। कैंसर ऊतकों में, जीन KCTD6 शांत था, यानी यह अपने प्रोटीन उत्पाद का कम उत्पादन कर रहा था, जबकि अन्य तीन जीन—PSMB2, PSMB4, और PSMD2—बहुत अधिक सक्रिय थे, जो सामान्य से कहीं अधिक उत्पादन कर रहे थे। यह असंतुलन बताता है कि कैंसर कोशिकाएं सक्रिय रूप से प्रणाली के एक हिस्से को दबा रही हैं और दूसरे पर अत्यधिक भार डाल रही हैं। जीन KCTD6 सामान्य रूप से प्रोटीनों को विनाश के लिए टैग करने में मदद करता है; जब यह कम होता है, तो वे प्रोटीन टिके रह सकते हैं और समस्याएँ पैदा कर सकते हैं। इस बीच, अत्यधिक सक्रिय जीन स्वयं श्रेडर के हिस्से हैं, जो यह सुझाव देते हैं कि कैंसर कोशिकाएं अपनी रीसाइक्लिंग की गति बढ़ा रही हैं, संभवतः उन ट्यूमर-दमनकारी प्रोटीनों को हटाने के लिए जो अन्यथा कैंसर को बढ़ने से रोकते। कंप्यूटर विश्लेषण ने इन जीनों को विशिष्ट मेटाबॉलिक मार्गों से भी जोड़ा, जिसमें पित्त अम्ल (bile acids) के प्रसंस्करण का तरीका शामिल है, और प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ एक जटिल संबंध का खुलासा किया।

अध्ययन ने आगे यह पता लगाया कि इन आनुवंशिक परिवर्तनों ने ट्यूमर के आसपास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं को कैसे प्रभावित किया। विश्लेषण ने सुझाव दिया कि इन जीनों के स्तर मैक्रोफेज (macrophages) और टी-कोशिकाओं (T cells) जैसे विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं की उपस्थिति से जुड़े थे, जो शरीर के प्राकृतिक रक्षक हैं। विशेष रूप से, डेटा ने संकेत दिया कि जब श्रेडर जीन अत्यधिक सक्रिय थे, तो ट्यूमर का वातावरण इस तरह से बदल गया जो कैंसर को प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने में मदद कर सकता है। उदाहरण के लिए, श्रेडर जीनों के निम्न स्तर उन विशेषताओं से जुड़े थे जो यह सुझाव देते हैं कि कैंसर पहचान से बचने में सक्षम है। इसका तात्पर्य यह है कि इन कोशिकाओं द्वारा अपने आंतरिक प्रोटीनों का प्रबंधन करने का तरीका सीधे तौर पर इस बात को प्रभावित करता है कि शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली उन्हें कितनी अच्छी तरह देख और हमला कर सकती है।

यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये कंप्यूटर निष्कर्ष केवल डिजिटल विसंगतियां नहीं हैं, शोधकर्ताओं ने ताज़ा ऊतक नमूनों का उपयोग करके वास्तविक दुनिया में इनका परीक्षण किया। उन्होंने अपने अस्पताल में गले के कैंसर के रोगियों द्वारा की गई सर्जरी के पांच जोड़े नमूने एकत्र किए। प्रत्येक जोड़े में एक व्यक्ति के शरीर से लिया गया ट्यूमर का एक हिस्सा और एक स्वस्थ ऊतक का हिस्सा शामिल था। जीन गतिविधि को मापने के लिए एक मानक प्रयोगशाला तकनीक का उपयोग करते हुए, उन्होंने विशाल डेटाबेस में देखे गए रुझानों का अवलोकन किया। ट्यूमर के नमूनों में KCTD6 जीन कम था, और तीन श्रेडर जीन अधिक थे। हालांकि नमूनों की छोटी संख्या का अर्थ था कि केवल एक जीन ही सख्त सांख्यिकीय निश्चितता तक पहुँचा, लेकिन परिवर्तन की दिशा सभी चार मामलों में बिल्कुल समान थी। कंप्यूटर मॉडल और भौतिक ऊतक नमों के बीच यह सहमति प्रारंभिक प्रयोगात्मक साक्ष्य प्रदान करती है कि ये जीन वास्तव में इस बीमारी में शामिल हैं।

इन निष्कर्षों के निहितार्थ लैरिंजियल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा की जीव विज्ञान को समझने के लिए महत्वपूर्ण हैं। अध्ययन बताता है कि नेडिलेशन और प्रोटियासोम प्रणालियों का अनियमित होना लैरिंजियल स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा की एक परिभाषित विशेषता है। यह एक ऐसी कैंसर कोशिका की तस्वीर पेश करता है जिसने अपने अस्तित्व को सहारा देने और खुद को प्रतिरक्षा प्रणाली से बचाने के लिए अपने आंतरिक अपशिष्ट प्रबंधन को पुनर्गठित किया है। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि हालांकि उनका काम इन जीनों की ओर बीमारी के संभावित मार्कर के रूप में संकेत देता है, लेकिन भौतिक परीक्षण के लिए नमूनों का आकार छोटा था, और परिणाम प्रारंभिक हैं। वे इस बात पर जोर देते हैं कि इन जीनों द्वारा कैंसर को संचालित करने के सटीक तरीके और क्या उन्हें नए उपचारों द्वारा लक्षित किया जा सकता है, इसकी पुष्टि करने के लिए बड़े अध्ययन और आगे के प्रयोगों की आवश्यकता है। फिलहाल, यह कार्य आणविक परिदृश्य का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है, जो उन विशिष्ट जीनों को उजागर करता है जो प्रोटीन पुनर्चक्रण, चयापचय (metabolism) और प्रतिरक्षा बचाव को एक ऐसी बीमारी से जोड़ते हैं जिसे नए उत्तरों की सख्त जरूरत है।