Protrusion-tip antibody placement on a DNA origami nanoparticle enhances endothelial ICAM-1 targeting through glycocalyx: a single-donor microphysiological pilot study

داخل جسم الإنسان، لا يكون بطانة كل وعاء دموي جداراً أملس عارياً؛ بل هي مغلفة بطبقة سميكة تشبه الهلام مكونة من سلاسل بروتينية سكرية، تُعرف باسم "الجليكوكاليكس" (glycocalyx). فكّر في هذه الطبقة كغابة كثيفة ووقائية تنمو مباشرة على سطح الخلايا. هذه الغابة حيوية للصحة؛ فهي تساعد في تنظيم تدفق الدم وتمنع جدران الأوعية من التفاعل مع كل جزيء عابر. ومع ذلك، بالنسبة للعلماء الذين يحاولون إيصال الدواء أو أدوات التشخيص إلى جدار الوعاء، فإن هذه الغابة تشكل عائقاً هائلاً. فالجسيمات المتناهية الصغر التقليدية، مهما كانت صغيرة أو معدلة كيميائياً، غالباً ما تَعلق في الأغصان الخارجية لهذه الغابة السكرية، ولا يمكنها الوصول إلى المستقبلات المحددة على سطح الخلية الموجودة تحتها، وهي الأهداف المنشودة لعلاج الالتهاب أو الكشف المبكر عن المرض.

ولحل هذه المشكلة، لجأ الباحثون إلى نوع فريد من الهياكل المجهرية يسمى "أوريغامي الحمض النووي" (DNA origami). تماماً كما يمكن طي الورق إلى أشكال معقدة، يمكن برمجة خيوط طويلة من الحمض النووي لتنطوي في هياكل دقيقة وصلبة. ومن خلال تصميم هذه الهياكل بأشكال محددة، يمكن للعلماء وضع الجزيئات بدقة في المكان الذي يحتاجون إليه. في دراسة تجريبية حديثة، طرح الباحثون سؤالاً بسيطاً ولكنه عميق: إذا كان لدى جسيم نانوي ذراع طويلة وصلبة تبرز منه، فهل سيسمح وضع جزيء استهداف عند طرف تلك الذراع بالوصة عبر الغابة السكرية بشكل أفضل مما لو كان ذلك الجزيء نفسه ملتصقاً مباشرة بجسم الجسيم الرئيسي؟

قام الفريق، الذي عمل على خلايا من متبرع واحد، ببناء منصة مجهرية على شكل حرف L. كانت قاعدة حرف L عبارة عن منصة مسطحة، ويمتد منها ذراع واحدة صلبة مصنوعة من خيوط الحمض النووي المجمعة. وقد صنعوا نسختين من هذا الجهاز؛ في النسخة الأولى، قاموا بتثبيت جسم مضاد — وهو بروتين يبحث عن علامة محددة تسمى ICAM-1 — عند طرف الذراع الطويلة تماماً. وفي النسخة الثانية، التي كانت بمثابة مجموعة ضابطة، قاموا بتثبيت نفس الجسم المضاد تماماً على القاعدة المسطحة لحرف L. كما تم طلاء كلا الجهازين بطبقة واقية لمنعهما من الالتصاق بالأشياء الخاطئة، وكلاهما محمل بصبغة متوهجة لتمكين الباحثين من تتبعهما.

أُدخلت هذه الأجهزة بعد ذلك في نموذج مختبري لوعاء دموي بشري صغير، كان مبطناً بخلايا حية. واختبر الباحثون الأجهزة تحت ظروف مختلفة؛ ففي بعض الحالات، تركوا الخلايا في حالة صحية وهادئة، وفي حالات أخرى، عالجوا الخلايا بإشارة كيميائية تحاكي مرحلة الالتهاب المبكرة، مما يتسبب في ترقق الغابة السكرية قليلاً وجعل العلامات المستهدفة أكثر وفرة. تم الحفاظ على نموذج الوعاء الدموي في حالة حركة لمحاكاة التدفق الطبيعي للدم، وراقب الباحثون مدى قدرة النسختين المختلفتين من الجهاز على الإمساك بالعلامات المستهدفة على سطح الخلية.

أظهرت النتائج ميزة واضحة للتصميم ذي الذراع الممتدة. فعندما كانت الخلايا في حالة صحية أساسية مع غابة سكرية كاملة، وجد الجهاز الذي يحتوي على الجسم المضاد عند طرف الذراع العلامات المستهدفة أكثر بخمس مرات من الجهاز الذي يحتوي على الجسم المضاد على القاعدة المسطحة. وحتى عندما كانت الخلايا في حالة مبكرة من الالتهاب، حيث تكون الغابة السكرية أقل سماكة، كان الجسم المضود الموجود في الطرف لا يزال يؤدي بشكل أفضل بمرتين تقريباً من الموجود في القاعدة. لم يكن الفرق مجرد مسألة كمية الالتصاق بالخلايا، بل كان أيضاً مسألة سرعة؛ فقد وصل الجهاز ذو الطرف إلى هدفه بسرعة، بينما استغرق الجهاز ذو القاعدة وقتاً أطول بكثير لتحقيق مستوى مماثل من الارتباط، مما يشير إلى أنه كان يعاني في دفع نفسه عبر الحاجز.

لاحظ الباحثون أن هذا التأثير حدث رغم أن الحجم الإجمالي لكلا الجهازين كان متساوياً وكلاهما يحمل نفس الكمية من الأجسام المضادة، وكان الفرق الوحيد هو مكان موقع الجسم المضاد. وهذا يشير إلى أن الذراع الصلبة تعمل كجسر، مما يسمح للجسم المضاد بالامتداد متجاوزاً الطبقات الخارجية للغابة السكرية ولمس سطح الخلية مباشرة، بينما يظل الجسم المضاد الموجود على القاعدة المسطحة محاصراً في الأغصان الخارجية. كانت هذه الدراسة تجربة تجريبية باستخدام خلايا من متبرع واحد، لذا فإن النتائج هي إثبات قوي للمفهوم وليست استنتاجاً نهائياً لجميع البشر، ومع ذلك، تشير البيانات بوضوح إلى أن شكل الجسيم النانوي والوضع الدقيق لأدوات الاستهداف الخاصة به هي عوامل حاسمة. ومن خلال نقل جزيء الاستهداف من جسم الجسيم إلى نهاية بروز صلب، قد يكون العلماء قد وجدوا طريقة لتجاوز الدفاعات الطبيعية للأوعية الدموية، مما يفتح مساراً جديداً لإيصال الأدوية وأدوات التشخيص إلى أماكن كانت بعيدة المنال سابقاً.