Protrusion-tip antibody placement on a DNA origami nanoparticle enhances endothelial ICAM-1 targeting through glycocalyx: a single-donor microphysiological pilot study

À l'intérieur du corps humain, le revêtement de chaque vaisseau sanguin n'est pas une paroi lisse et nue. Il est recouvert d'une couche épaisse et gélatineuse composée de chaînes de sucre et de protéines, appelée glycocalyx. Imaginez cette couche comme une forêt dense et protectrice qui pousse directement à la surface des cellules. Cette forêt est vitale pour la santé ; elle aide à réguler le flux sanguin et empêche les parois des vaisseaux de réagir à chaque particule passante. Cependant, pour les scientifiques qui tentent de délivrer des médicaments ou des outils de diagnostic vers la paroi du vaisseau, cette forêt constitue un obstacle redoutable. Les particules minuscules conventionnelles, peu importe leur petite taille ou leur ajustement chimique, restent souvent coincées dans les branches extérieures de cette forêt de sucre. Elles ne peuvent pas atteindre les récepteurs spécifiques sur la surface cellulaire située en dessous, qui sont les cibles visées pour traiter l'inflammation ou détecter une maladie précocement.

Pour résoudre ce problème, les chercheurs se sont tournés vers un type unique de structure microscopique appelé l'origami d'ADN. Tout comme le papier peut être plié en formes complexes, de longs brins d'ADN peuvent être programmés pour se replier en structures précises et rigides. En concevant ces structures avec des formes spécifiques, les scientifiques peuvent positionner des molécules exactement là où elles doivent être. Dans une étude pilote récente, les chercheurs ont posé une question simple mais profonde : si une nanoparticule possède un bras long et rigide qui dépasse, le fait de placer une molécule de ciblage à l'extrémité même de ce bras permettra-t-il de traverser la forêt de sucre plus efficacement que si cette même molécule était fixée directement sur le corps principal de la particule ?

L'équipe, travaillant avec les cellules d'un seul donneur, a construit une plateforme microscopique en forme de L. La base du L était une plateforme plate, et s'étendant à partir de celle-ci, un bras unique et rigide fait de brins d'ADN regroupés. Ils ont créé deux versions de ce dispositif. Dans la première version, ils ont attaché un anticorps — une protéine qui recherche un marqueur spécifique appelé ICAM-1 — à l'extrémité même du long bras. Dans la seconde version, qui servait de témoin, ils ont attaché ce même anticorps à la base plate du L. Les deux dispositifs étaient recouverts d'une couche protectrice pour éviter qu'ils ne collent aux mauvaises choses, et les deux étaient chargés d'un colorant fluorescent pour permettre aux chercheurs de les suivre.

Ces dispositifs ont ensuite été introduits dans un modèle de laboratoire d'un minuscule vaisseau sanguin humain, qui était tapissé de cellules vivantes. Les chercheurs ont testé les dispositifs dans différentes conditions. Dans certains cas, ils ont laissé les cellules dans un état sain et calme. Dans d'autres, ils ont traité les cellules avec un signal chimique qui imite une inflammation précoce, ce qui provoque un amincissement léger de la forêt de sucre et rend les marqueurs cibles plus abondants. Le modèle de vaisseau sanguin a été maintenu en mouvement pour simuler le flux naturel du sang, et les chercheurs ont observé avec quelle efficacité les deux versions différentes du dispositif pouvaient s'accrocher aux marqueurs cibles sur la surface cellulaire.

Les résultats ont montré un avantage clair pour la conception dotée du bras étendu. Lorsque les cellules étaient dans un état sain et de base avec une forêt de sucre complète, le dispositif avec l'anticorps à l'extrémité du bras a trouvé les marqueurs cibles environ cinq fois plus souvent que le dispositif avec l'anticorps sur la base plate. Même lorsque les cellules étaient dans un état d'inflammation précoce, où la forêt de sucre était légèrement plus mince, l'anticorps placé à la pointe a tout de même performé environ deux fois mieux que celui placé sur la base. La différence n'était pas seulement une question de quantité de fixation aux cellules ; c'était aussi une question de vitesse. Le dispositif avec l'anticorps à la pointe a atteint sa cible rapidement, tandis que le dispositif avec l'anticorps sur la base a pris beaucoup plus de temps pour atteindre un niveau de liaison similaire, suggérant qu'il peinait à pousser à travers la barrière.

Les chercheurs ont noté que cet effet se produisait bien que la taille totale des deux dispositifs soit identique et qu'ils transportaient la même quantité d'anticorps. La seule différence résidait dans l'emplacement de l'anticorps. Cela suggère que le bras rigide agit comme un pont, permettant à l'anticorps de s'étendre au-delà des couches externes de la forêt de sucre pour toucher directement la surface cellulaire, alors que l'anticorps sur la base plate reste piégé dans les branches extérieures. Cette étude était une expérience pilote utilisant des cellules d'un seul donneur, les conclusions sont donc une forte preuve de concept initiale plutôt qu'une conclusion finale pour tous les humains. Cependant, les données indiquent clairement que la forme d'une nanoparticule et le placement précis de ses outils de ciblage sont des facteurs critiques. En déplaçant la molécule de ciblage du corps de la particule vers l'extrémité d'une protrusion rigide, les scientifiques pourraient avoir trouvé un moyen de contourner les défenses naturelles des vaisseaux sanguins, ouvrant une nouvelle voie pour acheminer des médicaments et des diagnostics vers des endroits qui étaient auparavant hors de portée.