Glutamine—fructose-6-phosphate transaminase 2: A Key Biomarker and Regulator of Chemotherapy Response in Colorectal Cancer

يعد سرطان القولون والمستقيم خصماً هائلاً، حيث يصنف كواحد من أكثر أشكال السرطان شيوعاً وفتكاً في جميع أنحاء العالم. وبينما يمكن أن تكون العلاجات مثل العلاج الكيميائي فعالة، لا يزال هناك تحدٍ مستمر: وهو أن السرطان غالباً ما يتعلم مقاومة هذه الأدوية، مما يجعلها عديمة الفائدة ويسمح للمرض بالتقدم. هذه المقاومة ليست مجرد خاصية لخلايا السرطان نفسها؛ بل تتأثر بشدة بالحي الذي تعيش فيه، والمعروف باسم البيئة الدقيقة للورم. داخل هذا الحي، يعمل نوع محدد من الخلايا المساعدة يسمى "الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان" كحارس للورم. وتحت ظروف نقص الأكسجين، وهي حالة شائعة في الأورام سريعة النمو، تغير هذه الخلايا المساعدة سلوكها، وتفرز إشارات تساعد الخلايا السرطانية على البقاء وتجاهل الهجوم الناتج عن العلاج الكيميائي. إن فهم كيفية تواصل هذه الخلايا المساعدة مع السرطان بدقة لبناء هذا الدرع هو أمر بالغ الأهمية لإيجاد طرق جديدة لاختراق هذه المقاومة.

لقد كشف فريق من الباحثين من جامعة مشهد للعلوم الطبية عن مفتاح جزيئي محدد يدفع هذا السلوك الوقائي. ومن خلال تحليل البيانات الجينية لمئات المرضى وإجراء تجارب على عينات الأنسجة، حددوا جيناً يسمى GFPT2 كلاعب مركزي في هذه العملية. يعمل هذا الجين كمُنظم رئيسي داخل الخلايا المساعدة، حيث يقوم بتشغيل مسار يسمح لهذه الخلايا بإنتاج وإطلاق إشارات بقاء محددة. ووجد الباحثون أنه عندما تتعرض هذه الخلايا المساعدة للإجهاد الناتج عن نقص الأكسجين، فإنها تزيد من إنتاج GFPT2. يؤدي هذا الارتفاع إلى إطلاق سلسلة من التفاعلات حيث تفرز الخلايا المساعدة بروتينين محددين هما SERPINE1 وTIMP1. تنتقل هذه البروتينات إلى الخلايا السرطانية وترتبط بمستقبلات على سطحها، مما يؤدي فعلياً إلى قلب مفتاح داخل الخلايا السرطانية يخبرُها بأن تتجاهل العلاج الكيميائي وتستمر في النمو.

بدأت الدراسة بالبحث في كميات هائلة من المعلومات الجينية لمرضى سرطان القولون والمستقيم الذين عولجوا بأدوية العلاج الكيميائي القياسية، وتحديداً 5-فلورويوراسيل وأوكساليبلاتين. وقارن الباحثون بين الملفات الجينية للمرضى الذين عاد إليهم السرطان أو لم يستجيبوا للعلاج، وبين أولئك الذين تحسنت حالتهم. ومن خلال هذا التحليل الضخم للبيانات، حصروا قائمة الجينات المرتبطة بقوة بمقاومة الأدوية. ومن بين هذه الجينات، برز GFPT2 كعامل حاسم. ولفهم أين ينشط هذا الجين، نظر الفريق في بيانات الخلية الواحدة، مما سمح لهم برؤية نشاط الجينات في الخلايا الفردية بدلاً من الورم ككل. كشفت هذه الرؤية التفصيلية أن GFPT2 لم يكن نشطاً بشكل أساسي في الخلايا السرطانية نفسها، بل في الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان، وهي الخلايا المساعدة في حي الورم.

وأكدت المزيد من التحقيقات أن نشاط GFPT2 في هذه الخلايا المساعدة مرتبط ارتباطاً وثيقاً بوجود نقص الأكسجين. ووجد الباحثون صلة قوية جداً بين المستويات العالية من GFPT2 وتنشيط مسارات نقص الأكسجة (hypoxia)، وهي استجابة الجسم لنقص الأكسجين. في الخلايا المساعدة، يبدو أن مستويات GFPT2 العالية تعزز قدرة الخلية على إضافة جزيئات السكر إلى البروتينات، وهي عملية ضرورية لجعل بعض البروتينات مستقرة وجاهزة للإفراز. هذا التعزيز البيوكيميائي يؤدي إلى إطلاق إشارات البقاء SERPINE1 وTIMP1. وعندما حلل الباحثون عينات الأنسجة من 64 مريضاً (استُخدم 60 منها لتحليل RT-qPCR)، أكدوا أن مستويات GFPT2 كانت بالفعل أعلى بكثير في الأنسجة السرطانية مقارنة بالأنسجة الطبيعية. ومع ذلك، تشير الدراسة إلى أن هذه النتائج تعتمد بشكل أساسي على التحليل الحاسوبي والنمذجة الحسابية (in silico)، ولم يتم إجراء اختبارات وظيفية مثل تجارب إسكات الجينات أو الإفراط في التعبير لتأكيد الآلية مباشرة.

إن الآثار السريرية لهذا الاكتشاف كبيرة. فقد لاحظ الباحثون أن المرضى الذين يعانون من مستويات عالية من GFPT2 يميلون إلى امتلاك أورام أكبر ويكونون أكثر عرضة لانتشار السرطان إلى العقد الليمفاوية المجاورة. ولعل الأهم من ذلك، أنهم وجدوا رابطاً قوياً بين مستويات GFPT2 العالية ومرض السكري. فأظهر المرضى المصابون بكل من سرطان القولون والمستقيم والسكري مستويات عالية بشكل خاص من التعبير عن هذا الجين، مما يشير إلى أن التغيرات الأيضية المرتبطة بمرض السكري قد تغذي آلية المقاومة هذه. ويشير هذا الاتصال إلى مجموعة محددة من المرضى الذين قد يكونون أكثر عرضة لخطر فشل العلاج ويمكنهم الاستفادة من العلاجات التي تستهدف هذا المسار تحديداً.

تقترح الدراسة آلية واضحة لكيفية حماية محيط الورم للسرطان. في هذا السيناريو، يتسبب بيئة نقص الأكسجين في الورم في جعل الخلايا المساعدة ترفع من مستوى صوت GFPT2. يعمل هذا الجين بعد ذلك كمدير مصنع، حيث يضمن إنتاج وإطلاق بروتينات البقاء SERPINE1 وTIMP1 من قبل الخلايا المساعدة. تنتقل هذه البروتينات إلى الخلايا السرطانية وتنشط مسار البقاء داخلها، مما يؤدي فعلياً إلى إيقاف إشارات موت الخلايا التي يحاول العلاج الكيميائي إطلاقها. ومن خلال قطع خط التواصل هذا، تظل الخلايا السرطانية حية وتستمر في النمو رغم العلاج. ويقترح الباحثون أن استهداف GFPT2 أو البروتينات المحددة التي يساعد في إطلاقها يمكن أن يقطع هذا الدرع الواقي، مما قد يجعل العلاج الكيميائي فعالاً مرة أخرى، خاصة للمرضى المصابين بالسكري.

بينما تعد النتائج مقنعة، يلاحظ الباحثون بحذر أن عملهم يعتمد في المقام الأول على التحليل الجيني والتحقق المختبري لمستويات التعبير، وهناك حاجة لمزيد من الدراسات لتأكيد هذه النتائج في سياق سريري أوسع. لم يختبروا بعد أدوية تمنع هذا المسار في مرضى أحياء، لذا فإن فكرة استخدام هذه المعرفة لعلاج السرطان تظل فرضية واعدة وليست علاجاً مُثبتاً. ومع ذلك، فإن تحديد GFPT2 يوفر هدفاً ملموساً للأبحاث المستقبلية؛ فهو يقدم طريقة جديدة للتفكير في مقاومة الأدوية، عبر تحويل التركيز من مجرد الخلايا السرطانية إلى الخلايا الداعمة المحيطة بها. وإذا نجحت التجارب المستقبلية في منع التواصل المدفوع بـ GFPT2، فقد يفتح ذلك مساراً جديداً للتغلب على أحد أصعب العقبات في علاج سرطان القولون والمستقيم.