Glutamine—fructose-6-phosphate transaminase 2: A Key Biomarker and Regulator of Chemotherapy Response in Colorectal Cancer
本研究确定了 GFPT2 是癌症相关成纤维细胞中关键的缺氧诱导生物标志物，它通过上调促生存配体（SERPINE1、TIMP1）来激活肿瘤细胞中的 PI3K/AKT 通路，从而驱动结直肠癌对 5-FU 和奥沙利铂的化疗耐药，尤其是在糖尿病患者中。
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结直肠癌是一个可怕的对手，在全球范围内排名为最常见且最具致命性的癌症形式之一。虽然像化疗这样的治疗手段可以奏效，但一个持久的挑战仍然存在：癌症往往学会了抵抗这些药物，使药物失效并导致疾病进展。这种抗药性不仅仅是癌症细胞本身的特性，它深受其所处“邻里”环境的影响，即肿瘤微环境。在这个邻里中，一种被称为癌症相关成纤维细胞的特定辅助细胞充当了肿瘤的守护者。在低氧条件下（这在快速增长的肿瘤中很常见），这些辅助细胞会改变其行为，分泌信号来帮助癌细胞生存并忽略化疗的攻击。了解这些辅助细胞究竟是如何与癌症进行沟通以构建这层屏蔽层的，对于寻找突破这种抗药性的新方法至人至关重要。
来自马什哈德医科大学的一个研究小组发现了一个驱动这种保护行为的特定分子开关。通过分析数百名患者的遗传数据并对组织样本进行实验，他们确定了一个名为 GFPT2 的基因是这一过程中的核心角色。该基因在辅助细胞中扮演着主调节因子的角色，开启了一条允许这些细胞产生并释放特定生存信号的通路。研究人员发现，当这些辅助细胞受到低氧压力时，它们会加强 GFPT2 的产生。这种增加触发了一个连锁反应，使得辅助细胞分泌两种特定的蛋白质：SERPINE1 和 TIMP1。这些蛋白质迁移到癌细胞并结合在其表面的受体上，有效地翻转了癌细胞内部的开关，告诉它们忽略化疗并继续生长。
这项研究始于筛选来自接受过标准化学疗药物（特别是 5-氟尿嘧啶和奥沙利铂）治疗的结直肠癌患者的海量遗传信息。研究人员将癌症复发或对治疗无反应的患者与治疗效果良好的患者的遗传图谱进行了对比。通过这种大规模的数据分析，他们缩小了与耐药性密切相关的基因列表。其中，GFPT2 脱颖而出，成为一个关键因素。为了理解该基因在哪里活跃，团队查看了单细胞数据，这使得他们能够观察单个细胞而非整个肿瘤的基因活性。这种详细的视角揭示了 GFPT2 并非主要在癌细胞本身中活跃，而是在癌症相关成纤维细胞（即肿瘤邻里中的辅助细胞）中活跃。
进一步的调查证实，辅助细胞中 GFPT2 的活性与低氧环境的存在紧密相关。研究人员发现，高水平的 GFPT2 与缺氧通路（即人体对缺氧状态的反应）的激活之间存在极强的联系。在辅助细胞中，高水平的 GFPT2 似乎增强了细胞向蛋白质中添加糖分分子的能力，这一过程对于使某些蛋白质稳定并准备好分泌至关重要。这种生化上的提升导致了生存信号 SERPINE1 和 TIMP1 的释放。当研究人员分析 64 名患者的组织样本（其中 60 名用于 RT-qPCR 分析）时，他们证实了与正常组织相比，癌症组织中的 GFPT2 水平确实更高。然而，研究指出，这些结果主要基于计算机模拟分析和计算建模，尚未进行诸如基因沉默或过表达实验等功能性实验来直接确认该机制。
这一发现的临床意义非常重大。研究人员观察到，GFPT2 水平较高的患者往往肿瘤较大，且更容易发生向附近淋巴结转移的情况。或许最值得注意的是，他们发现高水平 GFPT2 与糖尿病之间存在强关联。同时患有结直肠癌和糖尿病的患者表现出特别高的该基因表达，这表明与糖尿病相关的代谢变化可能会助长这种抗药机制。这种联系指向了一类可能面临更高治疗失败风险的特定患者群体，他们可能能从针对这一特定通路的疗法中获益。
该研究提出了一个关于肿瘤邻里如何保护癌症的清晰机制。在这种情景下，肿瘤的低氧环境导致辅助细胞调高了 GFPT2 的“音量”。随后，该基因充当一名工厂经理，确保辅助细胞生产并释放生存蛋白 SERPINE1 和 TIMP1。这些蛋白质迁移到癌细胞并激活它们内部的生存通路，有效地关闭了化疗试图触发的细胞死亡信号。通过阻断这条沟通线路，癌细胞得以存活并继续生长，尽管正在接受治疗。研究人员建议，靶向 GFPT2 或其帮助释放的特定蛋白质可以破坏这种保护性屏蔽，从而可能使化疗重新有效，特别是对于糖尿病患者。
尽管研究结果令人瞩目，但研究人员谨慎地指出，他们的工作主要基于遗传分析和表达水平的实验室验证，仍需进一步研究以在更广泛的临床环境中确认这些结果。他们尚未测试阻断该通路的药物在活体患者身上的效果，因此，利用这一知识来治疗癌症的想法目前仍是一个极具前景的假设，而非已证实的疗法。然而，GFPT2 的鉴定提供了一个具体的靶点，为未来的研究提供了方向。它提供了一种思考药物抗性的新方式，将焦点从仅仅关注癌细胞转移到了它们周围的辅助细胞上。如果未来的实验能够成功阻断这种由 GFPT2 驱动的沟通，这可能会为克服治疗结直肠癌中最困难的障碍之一开辟一条新途径。
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