Exercise inhibits doxorubicin-induced cardiotoxicity by preventing cardiac and endothelial cell senescence by activating FNDC5/Irisin signaling

لقد أنقذ العلاج الكيميائي أرواحاً لا حصر لها، ولكن بالنسبة للعديد من الناجين الشباب من السرطان، تترك المعالجة تكلفة خفية. فدواء قوي يسمى "دوكسوروبيسين" (doxorubicin) هو سلاح قياسي ضد أنواع عدة من السرطان، ومع ذلك فهو يحمل عرضاً جانبياً خطيراً: يمكنه إتلاف القلب. وغالباً لا يظهر هذا الضرر على الفور، بل قد يتجلى بعد سنوات في شكل ضعف تدريجي في عضلة القلب أو تراجع في قدرتها على ضخ الدم بفعالية. وقد اشتبه العلماء منذ فترة طويلة في أن هذا الضرر في المراحل المتأخرة مرتبط بعملية بيولوجية تسمى "الهرم الخلوي" (cellular senescence). وببساء العبارة، الهرم هو عندما تتوقف الخلايا عن الانقسام وتدخل في حالة من الراحة الدائمة. وبينما لا تموت هذه الخلايا، فإنها تصبح مختلة وظيفياً وتبدأ في إفراز إشارات ضارة تعطل الأنسجة المحيطة بها، مما يؤدي فعلياً إلى تسريع شيخوخة العضو. وعلى مدى عقود، بحث الباحثون عن طرق لوقف هذه العملية، آملين في حماية المرضى الصغار من مشاكل القلب طويلة الأمد التي يمكن أن تتبع علاجاً ناجحاً للسرطان.

وقد كشف فريق من الباحثين في مركز "إم دي أندرسون" للسرطان بجامعة تكساس الآن عن آلية دفاع طبيعية يبدو أنها تمنع هذا الضرر. فقد اكتشفوا أن التمارين البدنية، التي تُمارس أثناء تلقي دواء العلاج الكيميائي، يمكن أن تمنع خلايا القلب من الدخول في هذه الحالة الضارة من الهرم. وأظهرت الدراسة، التي أجريت على مجموعة متخصصة من الفئران المصممة لجعل الخلايا الهرمة مرئية، أن الدواء وحده تسبب في انخفاض كبير في وظائف القلب وطفرة في هذه الخلايا الخاملة والمختلة وظيفياً. ومع ذلك، عندما مارست الفئران الرياضة أثناء علاجها، ظلت قلوبها سليمة، وظل عدد الخلايا التالفة منخفضاً. وقد عزى الباحثون هذه الحماية إلى مسار محدد يتم تحفيزه عن طريق نشاط العضلات، مما يشير إلى أن الحركة نفسها تعمل كدرع ضد الآثار الجانبية السامة للدواء.

ولفهم كيفية عمل ذلك، احتاج العلماء أولاً إلى التأكد من أن الدواء يتسبب بالفعل في جعل خلايا القلب تشيخ قبل أوانها. وقد استخدموا سلالة فريدة من الفئران حيث أي خلية تتوقف عن الانقسام وتصبح هرمة تتوهج ببروتين فلوري أحمر، مما يجعل رصدها سهلاً تحت المجهر. وعندما تلقت هذه الفئران دواء العلاج الكيميائي، امتلأت قلوبها بهذه الخلايا الحمراء المتوهجة. كما تسبب الدواء أيضاً في جعل القلب يضخ دماً أقل كفاءة، وهي حالة تم قياسها بمقدار الدم الذي يدفعه القلب مع كل نبضة. ووجد الباحثون أن الدواء لم يصب خلايا عضلة القلب الرئيسية فحسب، بل أضر أيضاً بالأوعية الدموية الصغيرة التي تغذي القلب وخلايا "الأرومة الليفية" (fibroblast) التي توفر الدعم الهيكلي. وفي القلوب المتضررة، لاحظ الباحثون انهياراً في السقالات الداخلية للخلا_يا، المعروفة باسم "الهيكل الخلوي" (cytoskeleton)، وهو أمر ضروري لكي ينقبض القلب وينبض بشكل صحيح. كما شاهدوا فقداناً في الألياف العصبية التي تساعد في تنسيق إيقاع القلب، وهو تغيير قد يؤدي إلى عدم انتظام ضربات القلب.

وكانت نقطة التحول في الدراسة عندما أدخل الباحثون التمرين في المعادلة. حيث تلقت مجموعة من الفئران نفس دواء العلاج الكيميائي ولكنها وضعت أيضاً على نظام تدريب على جهاز المشي. كانت هذه الفئران تمشي لمدة خمس وأربعين دقيقة، خمسة أيام في الأسبوع، بوتيرة ثابتة. وكانت النتائج مذهلة. فبينما عانت مجموعة "الدواء فقط" من انخفاض في وظائف القلب وطوفان من الخلايا الهرمة، حافظت الفئران التي مارست الرياضة على قوة قلب طبيعية. ولم تظهر قلوبها تراكم الخلايا الهرمة، وظل الهيكل الداخلي لأليافها العضلية سليماً. كما حافظت الرياضة على شبكة الأوعية الدموية والألياف العصبية، مما حافظ على استقرار بيئة القلب ووظيفتها. وقد أكد ذلك أن النشاط البدني لم يكن مجرد مساعدة للقلب على التعافي بعد وقوع الضرر، بل كان يمنع الضرر من الحدوث في المقام الأول.

ثم بحث الباحثون عن الإشارة البيولوجية التي ربطت التمرين بالحماية. وقد حددوا بروتيناً يسمى FNDC5، يوجد في أنسجة العضلات والقلب. وعندما تعمل العضلات، تتم معالجة هذا البروتين إلى مادة تسمى "إيريسين" (irisin)، والتي تعمل كرسول في جميع أنحاء الجسم. وأظهرت الدراسة أن دواء العلاج الكيميائي يثبط مستويات FNDC5، مما يقطع فعلياً إمداد هذه الإشارة الواقية. وفي المقابل، حافظت الفئران التي مارست الرياضة على مستويات عالية من FNDC5 والإيريسين. ولإثبات أن هذا المسار هو المفتاح، اختبر العلماء خلايا القلب والأوعية الدموية البشرية في طبق مخبري. فعندما عالجوا هذه الخلايا بالدواء، أصبحت الخلايا هرمة. ولكن عندما أضافوا الإيريسين إلى الخليط، ظلت الخلايا سليمة واستمرت في العمل بشكل طبيعي. وقد أثبت ذلك أن الإشارة الناتجة عن التمرين كانت كافية لمنع الدواء من إجبار الخلايا على الدخول في حالة من الخلل الوظيفي الدائم.

وتشير النتائج إلى سلسلة واضحة من الأحداث. فدواء العلاج الكيميائي يحفز تسلسلاً من الضرر الذي يجبر خلايا القلب على الهرم، مما يؤدي إلى انهيار هيكلها الداخلي وفقدان الاتصالات العصبية والوعائية التي تحتاجها للبقاء. وتعمل الرياضة على مقاطعة هذه العملية من خلال تنشيط مسار FNDC5/irisin. هذه الإشارة تخبر الخلايا بمقاومة عملية الهرم، مما يحافظ على تنظيم هيكلها الداخلي وسلامة اتصالاتها. لم تدعُ الدراسة إلى أن الرياضة هي علاج لكل شيء أو أنها تعمل لكل أنواع ضرر القلب، لكنها قدمت دليلاً قولاً على أنه بالنسبة للضرر المحدد الناتج عن دواء العلاج الكيميائي هذا، فإن الحركة هي وسيلة وقائية قوية. ومن خلال منع الخلايا من دخول حالة الهرم، تحافظ الرياضة على قدرة القلب على ضخ الدم والحفاظ على إيقاعه، مما يقدم استراتيجية محتملة لحماية الصحة طويلة الأمد للناجين من السرطان.

يسلط هذا البحث الضوء على تفاعل عميق بين استجابة الجسم للإجهاد وقدرته على إصلاح نفسه. فالدواء يخلق بيئة معادية تدفع الخلايا نحو طريق مسدود، لكن فعل المشي البسيط يوفر إشارة مضادة تبقي الخلايا حية وتعمل بكفاءة. ولا تقترح الدراسة أن المرضى يجب أن يمارسوا الرياضة دون إشراف طبي، كما لا تدعي أن هذه الآلية تعمل لجميع أشكال أمراض القلب. ومع ذلك، فهي تقدم تفسيراً بيولوجياً ملموساً لسبب كون البقاء نشطاً أثناء العلاج مفيداً. إنها تنقل النقاش من النصائح العامة إلى مسار محدد وقابل للقياس حيث تؤثر حركة العضلات مباشرة على صحة خلايا القلب. وبالنسبة لجيل من الناجين من السرطان الذين يواجهون مخاطر قلبية مدى الحياة، يشير هذا الاكتشاف إلى تدخل ملموس غير دوائي يمكن أن يحسن جودة حياتهم وطول أعمارهم بشكل كبير.