Multi-Omics Profiling and CRISPR Dependency Screening Identify WEE1 Inhibition and Rational BET Inhibitor Combinations as a Therapeutic Strategy for Triple-Negative Breast Cancer
على الرغم من أن تكامل البيانات متعددة الأوميكس والتنبؤ بالأدوية القائم على الذكاء الاصطناعي قد سلط الضوء في البداية على محور IGF1R/PIK3CA/BET كهدف علاجي لسرطان الثدي ثلاثي السلبية، إلا أن فحص الاعتماد على تقنية CRISPR والتحقق السريري اللاحق قد دحضا هذه العقد، ليكشفا عن أن تثبيط WEE1 والجمع بين Mitoxantrone ومثبطات BET يمثل الاستراتيجية العلاجية المتفوقة والمثبتة وظيفياً.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من حالات طبية مختلفة مختلفة تشترك في الاسم نفسه. ومن بين هذه الحالات، يعد سرطان الثدي ثلاثي السلبية الأكثر عدوانية وصعوبة في العلاج. ويُطلق عليه اسم "ثلاثي السلبية" لأن الخلايا السرطانية تفتقر إلى ثلاثة بروتينات محددة يستهدفها الأطباء عادةً بالأدوية، وهي: مستقبلات الإستروجين، ومستقبلات البروجسترون، وبروتين يسمى HER2. وبدون هذه الأهداف، تصبح العلاجات الهرمونية القياسية التي تنجح مع أنواع أخرى من سرطان الثدي عديمة الفائدة. ولعقود من الزمن، كان الخيار الوحيد هو العلاج الكيميائي، الذي يهاجم جميع الخلايا سريعة الانقسام، ولكنه غالباً ما يفشل في منع السرطان من العودة. ونظراً لأن الخلايا في هذا المرض متنوعة للغاية من مريض لآخر، فقد كان إيجاد طريقة جديدة ودقيقة لقتلها تحدياً كبيراً للعلماء.
ولحل هذه المعضلة، جرب الباحثون مؤخراً نهجاً جديداً يجمع بين كميات هائلة من البيانات البيولوجية والنمذجة الحاسوبية. فقد جمعوا أربعة أنواع مختلفة من المعلومات من 186 مريضاً مصاباً بهذا السرطان العدواني: كيفية تشغيل أو إيقاف الجينات، والعلامات الكيميائية على الحمض النووي التي تتحكم في نشاط الجينات، والتغيرات في عدد نسخ الجينات، والطفرات المحددة في الشفرة الوراثية. ومن خلال نسج هذه الطبقات الأربع من المعلومات معاً، استخدم الفريق طريقة تسمى "دمج شبكة التشابه" (Similarity Network Fusion) لتجميع المرضى في ثماني مجموعات جزيئية متميزة. فكر في الأمر كفرز كيس مختلط من الكرات الزجاجية ليس فقط حسب اللون، ولكن أيضاً حسب الوزن والملمس والبنية الداخلية في آن واحد، مما يكشف عن أنماط قد تغفل عنها نظرة واحدة. وكان الهدف هو إيجاد نقطة ضعف مشتركة بين كل هذه المجموعات المختلفة، وهي نقطة فشل واحدة يمكن استهدافها بالدواء.
تنبأ التحليل الحاسوبي بأن سلسلة معينة من الأحداث داخل الخلايا السرطانية كانت هي الثغرة الرئيسية. بدأت هذه السلسلة بإشارة نمو، ثم انتقلت عبر مسار بقاء، وانتهت بآلية تتحكم في كيفية قراءة الجينات. وبناءً على هذا التنبؤ، حدد الباحثون خمسة أدوية من المفترض أن تعمل ضد جميع مجموعات المرضى. وشمل ذلك أدوية تحجب إشارة النمو الأولية، وأدوية تسبب تلفاً في الحمض النووي، وأدوية توقف قراءة التعليمات الوراثية. وقد اقترح الحاسوب أن السرطان يعتمد بشدة على هذه السلسلة بأكملها، مما يجعلها هدفاً مثالياً للعلاج.
ومع ذلك، عندما اختبر الباحثون هذه التنبؤات مقابل بيانات من العالم الحقيقي وتجارب بيولوجية، تغيرت القصة بشكل جذري. فقد نظروا أولاً في مجموعة مستقلة كبيرة مكونة من 320 مريضاً لمعرفة ما إذا كانت الجينات المشاركة في هذه السلسلة المتوقعة ذات أهمية فعلاً للبقاء على قيد الحياة. وأظهرت النتائج أنه بينما ارتبط جزء واحد من السلسلة بالوقت الذي يستغرقه عودة السرطان، إلا أنه لم يؤثر على بقاء المرضى على قيد الحياة أو وفاتهم. والأهم من ذلك، عندما اختبروا الخلايا السرطانية في المختبر باستخدام أداة قوية لتحرير الجينات لمعرفة أي الجينات ضرورية تماماً لبقاء الخلايا على قيد الحياة، فشلت السلسلة المتوقعة تماماً. فالجينات التي قال الحاسوب إنها أهم الأهداف لم تكن ضرورية على الإطلاق؛ إذ كان بإمكان الخلايا السرطانية العيش بشكل طبيعي دونها.
وبدلاً من السلسلة المتوقعة، كشفت التجارب عن جين مختلف تماماً لا يمكن للسرطان البقاء بدونه. هذا الجين، المسمى WEE1، يعمل بمثابة "مكبح أمان" يوقف الخلايا عن الانقسام حتى تقوم بإصلاح أي ضرر في حمضها النووي. ووجد الباحثون أن كل خط من خطوط الخلايا السرطية الـ 15 التي اختبروها تعتمد كلياً على مكبح الأمان هذا. فإذا تمت إزالة WEE1، تموت الخلايا. وكان هذا الاعتماد أقوى حتى من الحاجة إلى أهداف سرطانية معروفة أخرى. وتشير الدراسة إلى أن تنبؤ الحاسوب الأولي، رغم كونه متسقاً رياضياً، قد أخطأ الواقع البيولوجي الحقيقي. فالسرطان لم يكن يعتمد على إشارات النمو التي سلط الحاسوب الضوء عليها، بل كان عالقاً بدلاً من ذلك في حاجته لإصلاح الحمض النووي.
كما بحث الباحثون عن أفضل طريقة لدمج الأدوية لقتل السرطان. ووجدوا أن خلط دواء يتلف الحمض النووي مع دواء يمنع قراءة التعليمات الوراثية يخلق تأثيراً قوياً. فعندما يتم حظر القراءة الجينية، تفقد الخلايا السرطانية قدرتها على إصلاح الضرر الذي يسببه الدواء الآخر، مما يؤدي إلى تدميرها. وقد عمل هذا المزيج بشكل أفضل بكثير من استخدام أي من الدوائين بمفرده. وتخلص الدراسة إلى أن الطريق للمضي قدماً في علاج هذا السرطان الصعب لا ينبغي أن يركز على إشارات النمو التي حددها الحاسوب في الأصل. بدلاً من ذلك، فإن الاستراتيجية الأكثر واعدية هي تعطيل مكبح أمان إصلاح الحمض النووي ودمج ذلك مع علاجات تسبب تلفاً للحمض النووي، وهو نهج تدعم البيانات بقوة كونه مساراً قابلاً للتطبيق للعلاجات المستقبلية.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.