Multi-Omics Profiling and CRISPR Dependency Screening Identify WEE1 Inhibition and Rational BET Inhibitor Combinations as a Therapeutic Strategy for Triple-Negative Breast Cancer
尽管多组学整合与人工智能驱动的药物预测最初强调了 IGF1R/PIK3CA/BET 轴作为三阴性乳腺癌的治疗靶点，但随后的 CRISPR 依赖性筛选和临床验证否定了这些节点，揭示了 WEE1 抑制剂联合 Mitoxantrone 与 BET 抑制剂是更优越且经过功能验证的治疗策略。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
乳腺癌并非单一疾病，而是许多具有相同名称的不同病症的集合。在这些病症中，三阴性乳腺癌是最具侵略性且最难治疗的一种。它被称为“三阴性”，是因为癌细胞缺乏医生通常用药物针对的三种特定蛋白质：雌激素受体、孕激素受体以及一种被称为 HER2 的蛋白质。由于缺乏这些靶点，对其他类型乳腺癌有效的标准激素疗法对这类癌症毫无作用。几十年来，唯一的选择是化疗，虽然化疗攻击所有快速分裂的细胞，但往往无法阻止癌症复发。由于这种疾病的细胞在不同患者之间差异巨大，寻找一种新的、精确的方法来杀死它们一直是科学家面临的一大挑战。
为了解决这个问题，研究人员最近尝试了一种结合大量生物数据与计算机建模的新方法。他们从 186 名患有这种侵略性癌症的患者身上收集了四种不同类型的信息：基因如何开启或关闭、控制基因活动的 DNA 化学标签、基因拷贝数量的变化，以及遗传密码中的特定突变。通过将这四层信息编织在一起，该团队使用了一种称为“相似性网络融合”的方法，将患者分为八个截然不同的分子簇。可以将这想象成不仅根据颜色，还根据重量、纹理和内部结构来对一袋混合的大理石进行分类，从而揭示出单一观察所无法发现的模式。其目标是找到所有这些不同组别共有的一个共同弱点，即一个可以用药物针对的单一故障点。
计算机分析预测，癌细胞内部的一个特定事件链是关键的脆弱点。这一过程始于一个生长信号，经过一条生存通路，最后止于一个控制基因读取机制的过程。基于这一预测，研究人员确定了五种应该对所有患者组都有效的药物。其中包括阻断初始生长信号的药物、破坏 DNA 的药物，以及停止遗传指令读取的药物。计算机表明，癌症在很大程度上依赖于这一整个链条，这使其成为了一个完美的治疗靶点。
然而，当研究人员根据现实世界的数据和生物学实验对这些预测进行测试时，情况发生了剧烈的变化。他们首先查看了一个由 320 名患者组成的大型独立群体，以观察所预测链条中涉及的基因是否真的重要。结果显示，虽然链条中的一部分与癌症复发的时间有关，但它并不影响患者的生存或死亡。更重要的是，当他们在实验室中使用一种强大的基因编辑工具测试癌症细胞，以观察哪些基因对于细胞生存绝对必要时，预测的链条完全失败了。计算机认为最重要的靶点基因实际上一点也不重要；即使没有这些基因，癌细胞也能正常生存。
研究人员发现，取而代之的是一个完全不同的基因，癌细胞若没有它就无法生存。这个被称为 WEE1 的基因充当了一个“安全制动器”，它会阻止细胞在修复任何 DNA 损伤之前进行分裂。研究人员发现，他们测试的所有 15 种癌细胞系都完全依赖于这个安全制动器。如果移除 WEE1，细胞就会死亡。这种依赖性甚至比对其他知名癌症靶点的需求还要强烈。这项研究表明，计算机最初的预测虽然在数学上是一致的，但忽略了真实的生物学现实。癌症并非依赖于计算机强调的那些生长信号，而是被其自身修复 DNA 损伤的需求所困。
研究人员还研究了杀死癌症的最佳药物组合方式。他们发现，将一种破坏 DNA 的药物与一种阻断遗传指令读取的药物混合使用，会产生强大的协同效应。当遗传读取被阻断时，癌细胞失去了修复另一种药物所造成的损伤的能力，从而导致毁灭。这种组合的效果远好于单独使用其中任何一种药物。研究结论指出，治疗这种难治性癌症的前行之路不应聚焦于计算机最初识别出的生长信号。相反，最有希望的策略是禁用 DNA 修复的安全制动器，并将其与破坏 DNA 的治疗手段相结合，这一方法得到了数据的强力支持，是未来治疗的一条可行路径。
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