Hepatocellular Reprogramming: Hepatitis B virus Basal Core Promoter Mutations-Associated Pathogenesis

يعد الكبد عضواً مرناً، قادراً على إصلاح نفسه حتى بعد التعرض لضرر جسيم، لكن لديه خصم يمكنه أن يحول آليات الشفاء الخاصة به ضده، وهو فيروس التهاب الكبد الوبائي "ب". فعندما يصيب هذا الفيروس الكبد، فإنه لا يقتل الخلايا مباشرة في الغالب؛ بل يقوم الجهاز المناعي للجسم بمهاجمة الخلايا المصابة، مما يسبب التهاباً يؤدي على مدى عقود إلى التندب والسرطان. ويعد وجود بروتين فيروسي محدد يسمى "مستضد e" (e antigen) علامة حاسمة في هذه المعركة. ففي حالات العدوى المزمنة، يشير وجود هذا البروتين إلى مرحلة يكون فيها الفيروس يتكاثر بنشاط بينما يكون الجهاز المناعي متسامحاً معه نوعاً ما. ومع ذلك، فإن الفيروس يتغير باستمرار؛ فأحياناً يتحور بطريقة توقف إنتاج هذا البروتين المحدد مع الاستمرار في التكاثر. هذا التحول يؤدي إلى شكل من أشكال المرض غالباً ما يكون أكثر شراسة ويصعب السيطرة عليه، مما يحمل خطراً أعلى للإصابة بسرطان الكبد. لسنوات طويلة، عرف الأطباء أن هذه الطفرات "الصامتة" خطيرة، لكن السبب الدقيق وراء جعلها خلايا الكبد تتصرف بشكل سيء للغاية ظل لغزاً.

لقد سعى الباحثون في جامعة "جاميا مليا إسلامية" لحل هذا اللغز من خلال النظر مباشرة داخل خلايا الكبد نفسها، بدلاً من مجرد مراقبة رد فعل الجهاز المناعي. وقد ركزوا على ثلاث تغيرات جينية محددة، تُعرف بالطفرات، تحدث في دليل تعليمات الفيروس. يمكن أن تحدث هذه التغيرات بشكل فردي أو مجتمعة، مع كون الجمع بين تغيرين هو الأكثر شيوعاً وخطورة من الناحية السريرية. ولرؤية ما تفعله هذه الطفرات فعلياً في خلية الكبد، استخدم العلماء خلايا سرطان كبد بشري نمت في طبق مختبري. قاموا بإدخال الفيروس إلى هذه الخلايا، فأنشأوا ثلاث مجموعات: واحدة تحتوي على الفيروس القياسي غير المتحور، وثلاث مجموعات أخرى تحتوي على النسخ المتحورة المختلفة. ومن خلال إبقاء الخلايا في طبق دون وجود أي خلايا مناعية، استطاع الباحثون عزل التأثير المباشر للفيروس على الآلية الداخلية لخلية الكبد.

أول شيء لاحظه الفريق هو بالضبط ما اقترحته البيانات السريرية منذ زمن طويل: توقفت الفيروسات المتحورة عن إنتاج بروتين "مستضد e"، بينما استمر الفيروس القياسي في صنعه. ومع ذلك، لم تنتهِ القصة عند هذا الحد؛ فقد وجد الباحثون أن الخلايا المصابة بالفيروسات المتحورة كانت في حالة تأهب قصوى، حيث بدأت في إنتاج مستويات أعلى بكثير من إشارات الالتهاب، وتحديداً جزيئين هما "TNF-alpha" و"IL-6"، واللذان يعملان مثل إشارات الاستغاثة داخل الخلية. وفي الخلايا التي تحمل الطفرة المزدوجة، كانت صرخات الاستغاث هذه هي الأعلى صوتاً. وقد حفزت معركة الصراخ الداخلية هذه سلسلة تفاعلات تتضمن بروتيناً منظماً رئيسياً يسمى "STAT3"، والذي يساعد عادةً الخلايا على النمو والبقاء. وفي الخلايا المتحورة، ارتفعت مستويات هذا المنظم بشكل حاد، بينما اختفى بروتين "الفرامل" الطبيعي المسمى "SOCS2"، والذي يحافظ عادةً على ضبط "STAT3". هذا الفقدان للفرامل جعل إشارات النمو في الخلية تعمل دون رقابة.

وبعيداً عن الإشارات الكيميائية، تغيرت الحالة الفيزيائية للخلايا أيضاً؛ فقد تسببت الطفرات في توليد كميات مفرطة من أنواع الأكسجين التفاعلية، وهي جزيئات غير مستقرة يمكن أن تسبب ضرراً للحمض النووي والهياكل الخلوية الأخرى. وبدأت محطات الطاقة في الخلية، وهي "الميتوكوندريا"، في فقدان شحنتها الكهربائية، وهي علامة على الخلل الوظيفي. ورغم هذه الفوضى الداخلية ووجود الإجهاد الذي ينبغي أن يقتل الخلايا، بدا أن الفيروسات المتحورة تدفع الخلايا نحو الانقسام السريع. فقد قضت الخلايا وقتاً أطول في المراحل النشطة من دورة نموها، استعداداً للانقسام، بدلاً من الراحة. وبينما ماتت بعض الخلايا، كان الاتجاه العام للفيروسات المتحورة، وخاصة الطفرة المزدوجة، هو التحول نحو حالة من التكاثر غير المنضبط. كانت الخلايا تُجبر أساساً على الانقسام بشكل أسرع بينما تصبح بيئتها الداخلية سامة وملتهبة بشكل متزايد.

خلصت الدراسة إلى أن هذه الطفرات الفيروسية تفعل أكثر من مجرد إخفاء الفيروس عن الجهاز المناعي عبر إيقاف إنتاج بروتين واحد؛ فهي تقوم فعلياً بإعادة برمجة "البرمجيات" الداخلية لخلية الكبد. فمن خلال رفع مستوى صوت الالتهاب، وتعطيل فرامل الأمان الخاصة بإشارات النمو، وخلق بيئة سامة ومؤكسدة، تخلق الطفرات "عاصفة مثالية" لتصبح الخلية سرطانية. وقد أنتجت الطفرة المزدوجة، وهي الأكثر شيوعاً لدى المرضى الذين يعانون من أمراض شديدة، أقوى التأثيرات عبر كل مقياس اختبره العلماء. يقدم هذا البحث صورة واضحة لكيفية قيام تغيير طفيف في الشفرة الجينية للفيروس بتغيير سلوك الخلية البشرية بشكل جذري، محولاً إياها من عدوى مستقرة إلى محرك لأمراض الكبد الشرسة. وهذا يشير إلى أن الفيروس نفسه، من خلال هذه الطفرات المحددة، هو مشارك نشط في إعادة تشكيل بيولوجيا الكبد، دافعاً إياه نحو مسار خطير قبل ظهور الورم بفترة طويلة.