Hepatocellular Reprogramming: Hepatitis B virus Basal Core Promoter Mutations-Associated Pathogenesis
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि हेपेटाइटिस बी वायरस बेसल कोर प्रमोटर उत्परिवर्तन, विशेष रूप से द्वैत A1762T/G1764A वेरिएंट, HBeAg स्राव को दबाते हुए और साथ ही हेपेटोसाइट्स में एक प्रो-इंफ्लेमेटरी, ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस और प्रोलिफेरेटिव सिग्नलिंग कैस्केड को ट्रिगर करते हुए, उन्नत हेपेटोसेलुलर पैथोजेनेसिटी को संचालित करते हैं।
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यकृत (लीवर) एक लचीला अंग है, जो महत्वपूर्ण क्षति के बाद भी खुद की मरम्मत करने में सक्षम है, लेकिन इसका एक ऐसा शत्रु है जो इसकी अपनी उपचार प्रक्रियाओं को ही इसके विरुद्ध कर सकता है: हेपेटाइटिस बी वायरस। जब यह वायरस यकृत को संक्रमित करता है, तो यह आमतौर पर कोशिकाओं को सीधे नहीं मारता है। इसके बजाय, शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली संक्रमित कोशिकाओं पर हमला करती है, जिससे सूजन (इन्फ्लेमेशन) होती है, जो दशकों में निशान (स्कारिंग) और कैंसर का कारण बन सकती है। इस लड़ाई में एक महत्वपूर्ण संकेतक एक विशिष्ट वायरल प्रोटीन है जिसे "ई एंटीजन" (e antigen) कहा जाता है। कई पुराने संक्रमणों में, इस प्रोटीन की उपस्थिति उस चरण का संकेत देती है जहाँ वायरस सक्रिय रूप से प्रतिकृति (रेप्लिकेशन) बना रहा है लेकिन प्रतिरक्षा प्रणाली इसके प्रति कुछ हद तक सहिष्णु है। हालाँकि, वायरस लगातार बदलता रहता है। कभी-कभी, यह इस तरह उत्परिवर्तित (म्यूटेट) हो जाता है कि इस विशिष्ट प्रोटीन का उत्पादन बंद कर देता है जबकि अपनी प्रतिकृति बनाना जारी रखता है। यह बदलाव बीमारी के एक ऐसे रूप की ओर ले जाता है जो अक्सर अधिक आक्रामक होता है और जिसे नियंत्रित करना कठिन होता है, जिससे लीवर कैंसर का उच्च जोखिम होता है। वर्षों से, डॉक्टर जानते हैं कि ये "साइलेंट" उत्परिवर्तन खतरनाक हैं, लेकिन इस बात का सटीक कारण कि वे यकृत कोशिकाओं को इतना बुरा व्यवहार करने के लिए क्यों मजबूर करते हैं, एक रहस्य बना हुआ था।
जामिया मिलिया इस्लामिया के शोधकर्ताओं ने केवल प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को देखने के बजाय, सीधे यकृत कोशिकाओं के भीतर झाँककर इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया। उन्होंने तीन विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों पर ध्यान केंद्रित किया, जिन्हें उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) कहा जाता है, जो वायरस के निर्देश मैनुअल में होते हैं। ये परिवर्तन व्यक्तिगत रूप से या एक साथ हो सकते हैं, जिसमें दो परिवर्तनों का संयोजन सबसे आम और नैदानिक रूप से गंभीर होता है। यह देखने के लिए कि ये उत्परिवर्तन वास्तव में एक यकृत कोशिका के साथ क्या करते हैं, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला में विकसित मानव लीवर कैंसर कोशिकाओं का उपयोग किया। उन्होंने इन कोशिकाओं में वायरस को प्रवेश कराया, जिससे तीन समूह बने: एक मानक, बिना उत्परिवर्तित वायरस वाला, और तीन अन्य विभिन्न उत्परिवर्तित संस्करणों वाले। प्रयोगशाला पात्र (डिश) में बिना किसी प्रतिरक्षा कोशिका के कोशिकाओं को रखकर, शोधकर्ता वायरस के आंतरिक तंत्र पर इसके प्रत्यक्ष प्रभाव को अलग कर सके।
शोध दल ने जो पहली चीज़ देखी वह ठीक वही थी जो नैदानिक डेटा लंबे समय से संकेत दे रहा था: उत्परिवर्तित वायरसों ने "ई एंटीजन" प्रोटीन का उत्पादन बंद कर दिया, जबकि मानक वायरस इसे बनाना जारी रखता रहा। हालाँकि, कहानी यहीं समाप्त नहीं हुई। शोधकर्ताओं ने पाया कि उत्परिवर्तित वायरसों से संक्रमित कोशिकाएं उच्च सतर्कता की स्थिति में थीं। वे काफी उच्च स्तर के सूजन संबंधी संकेतों का उत्पादन करने लगीं, विशेष रूप से दो अणु जिन्हें TNF-अल्फा और IL-6 कहा जाता है, जो कोशिका के भीतर संकट के संकेतों (डिस्ट्रैस फ्लेयर्स) की तरह कार्य करते हैं। डबल म्यूटेशन (दोहरे उत्परिवर्तन) वाली कोशिकाओं में, ये संकट के संकेत सबसे तीव्र थे। इस आंतरिक शोर-शराबे ने एक श्रृंखला अभिक्रिया को ट्रिगर किया जिसमें STAT3 नामक एक मास्टर रेगुलेटर प्रोटीन शामिल था, जो आमतौर पर कोशिकाओं के विकास और अस्तित्व में मदद करता है। उत्परिवर्तित कोशिकाओं में, इस नियामक का स्तर तेजी से बढ़ गया, जबकि SOCS2 नामक एक प्राकृतिक "ब्रेक" प्रोटीन, जो सामान्यतः STAT3 को नियंत्रण में रखता है, गायब हो गया। इस ब्रेक के हटने का अर्थ था कि कोशिका के विकास के संकेत अनियंत्रित रूप से चल रहे थे।
रासायनिक संकेतों के अलावा, कोशिकाओं की भौतिक अवस्था भी बदल गई। उत्परिवर्तनों के कारण कोशिकाओं ने अत्यधिक मात्रा में रिएक्टिव ऑक्सीजन प्रजातियां (ROS) उत्पन्न कीं, जो अस्थिर अणु हैं जो डीएनए और अन्य कोशिकीय संरचनाओं को नुकसान पहुँचा सकते हैं। कोशिका के पावर प्लांट, माइटोकॉन्ड्रिया, अपना विद्युत आवेश खोने लगे, जो कि शिथिलता का एक संकेत है। इस आंतरिक अराजकता और तनाव की उपस्थिति के बावजूद, जो कोशिकाओं को मार देना चाहिए था, उत्परिवर्तित वायरसों ने कोशिकाओं को तीव्र विभाजन की ओर धकेलना शुरू कर दिया। कोशिकाएं अपने विकास चक्र के सक्रिय चरणों में अधिक समय बिताती थीं, बजाय आराम करने के। हालांकि कुछ कोशिकाएं मर गईं, लेकिन उत्परिवर्तित वायरसों के लिए समग्र रुझान, विशेष रूप से डबल म्यूटेंट के लिए, अनियंत्रित प्रसार की स्थिति की ओर बदलाव था। कोशिकाएं अनिवार्य रूप से तेजी से विभाजित होने के लिए मजबूर की जा रही थीं जबकि उनका आंतरिक वातावरण तेजी से विषाक्त और सूजन युक्त होता जा रहा था।
अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि ये वायरल उत्िवर्तन केवल एक प्रोटीन के उत्पादन को रोककर प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने से कहीं अधिक करते हैं। वे सक्रिय रूप से यकृत कोशिका के आंतरिक सॉफ्टवेयर को पुनर्गठित (रीप्रोग्राम) करते हैं। सूजन की तीव्रता बढ़ाकर, विकास संकेतों पर सुरक्षात्मक ब्रेकों को अक्षम करके, और एक विषाक्त, ऑक्सीडेटिव वातावरण बनाकर, ये उत्परिवर्तन एक ऐसी आदर्श स्थिति (परफेक्ट स्टॉर्म) बनाते हैं जिससे कोशिका कैंसरकारी बन सकती है। डबल म्यूटेशन, जो गंभीर बीमारी वाले रोगियों में सबसे आम है, ने वैज्ञानिकों द्वारा परीक्षण किए गए प्रत्येक माप में सबसे मजबूत प्रभाव डाला। यह शोध एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि कैसे वायरस के आनुवंशिक कोड में एक छोटा सा परिवर्तन मानव कोशिका के व्यवहार को मौलिक रूप से बदल सकता है, जिससे एक स्थिर संक्रमण आक्रामक यकृत रोग के चालक में बदल जाता है। यह सुझाव देता है कि वायरस स्वयं, इन विशिष्ट उत्परिवर्तनों के माध्यम से, यकृत के जीव विज्ञान को नया आकार देने में एक सक्रिय भागीदार है, जो ट्यूमर के प्रकट होने से बहुत पहले ही इसे एक खतरनाक पथ की ओर धकेल देता है।
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