Second-generation epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors as a potentially cost-effective salvage option following third-generation resistance in patients with uncharacterized mechanisms: a retrospective propensity-matched analysis

في معركتهم ضد نوع معين من سرطان الرئة، اعتمد الأطباء لفترة طويلة على فئة من الأدوية المصممة لتعطيل مفتاح واحد معيب داخل الخلايا السرطانية. هذا المفتاح، المعروف باسم مستقبل "EGFR"، يعمل مثل دواسة بنزين عالقة، تملي على الورم النمو بشكل لا يمكن السيطرة عليه. ولعدة سنوات، كانت الطريقة الأكثر فعالية لإيقاف ذلك هي استخدام دواء من الجيل الثالث، وهو عبارة عن مفتاح دقيق للغاية يتناسب تماماً مع القفل المكسور. وقد أصبحت هذه الأدوية هي العلاج الأول المعياري، مما حافظ على صحة العديد من المرضى لفترة زمنية طويلة. ومع ذلك، فإن السرطان خصم لا يلين يتعلم التكيف في نهاية المطاف. فتماماً كما يمكن فتح قفل بطرق ملتوية أو تآكل المفتاح، تطور هذه الأورام آليات مقاومة، مما يجعل الدواء الأصلي عديم الفائدة.

عندما تحدث هذه المقاومة، يصبح المسار المستقبلي غامضاً. فإذا استطاع الأطباء تحديد كيفية تغير السرطان بدقة، يمكنهم غالباً الانتقال إلى استراتيجية مستهدفة مختلفة. ولكن في كثير الحالات، تظل آلية الدفاع الجديدة للسرطان لغزاً. وبالنسبة لهؤلاء المرضى، كان النصيحة المعتادة هي الانتقال إلى العلاج الكيميائي، وهو علاج واسع النطاق يهاجم جميع الخلايا التي تنقسم بسرعة ولكنه غالباً ما يأتي مع آثار جانبية ثقيلة. وقد ظل هناك سؤال عالق: هل يمكن لنوع آخر من الأدوية المستهدفة، وهو نوع أقل دقة ولكن نطاق تأثيره أوسع، أن يقدم طوق نجاة عندما لا يعود المفتاح الأساسي فعالاً؟ وهذا هو السؤال الذي سعى فريق من الباحثين في الصين للإجابة عليه، من خلال مراجعة سجلات المرضى الذين وجدوا أنفسهم في هذا المأزق ذاته.

فحص الباحثون السجلات الطبية لما يقرب من ألفي مريض يعانون من سرطان الرئة المتقدم الناتج عن طفرة "EGFR". وركزوا بشكل خاص على أولئك الذين توقف السرطان لديهم عن الاستجابة لأدوية الجيل الثالث. ومن هذا العدد الكبير، اختاروا بعناية أزواجاً من المرضى الذين كانوا متشابهين قدر الإمكان في العمر، ونوع الطفرة المحدد الذي بدؤوا به، وما إذا كانوا قد تلقوا علاجات أخرى مثل العلاج المضاد لتولد الأوعية الدموية (anti-angiogenic therapy)، والذي يمنع الأورام من بناء أوعية دموية جديدة. ومن خلال مطابقة هؤلاء المرضى جنباً إلى جنب، أنشأ الفريق مقارنة عادلة بين مسارين مختلفين تم اتخاذهما بعد فشل الدواء الأول. حيث استمرت مجموعة من المرضى في تناول نفس دواء الجيل الثالث الذي كانوا يتناولونه، آملين أن يظل محتفظاً ببعض القوة. بينما انتقلت المجموعة الأخرى إلى دواء من الجيل الثاني، وهو نوع مختلف من المثبطات التي تغلق مجموعة أوسع من المستقبلات، بما في ذلك "EGFR" وأقاربه الوثيقين.

كشفت نتائج هذه المقارنة عن اختلاف واضح في كيفية تفاعل الأورام، وإن لم يكن ذلك في كيفية بقاء المرضى على قيد الحياة. فقد شهدت المجموعة التي انتقلت إلى دواء الجيل الثاني انكماش أورامها بشكل أكبر بكثير من المجموعة التي استمرت على دواء الجيل الثالث. وتحديداً، شهد حوالي ثمانية عشر بالمائة من الذين انتقوا إلى الدواء الجديد انخفاضاً مؤكداً في حجم الورم، مقارنة بثلاثة بالمائة فقط من أولئك الذين استمروا على المسار القديم. وكان هذا التأثير أكثر وضوحاً في المجموعة الفرعية من المرضى الذين انتقلوا إلى دواء محدد من الجيل الثاني يسمى "داكوميتينيب" (dacomitinib)، حيث شهد ما يقرب من أربعة وعشرين بالمائ@ من حالات انكماش أورامهم. ومع ذلك، لم يترجم هذا المعدل المرتفع من انكماش الورم إلى حياة أطول للمرضى بشكل عام. فعندما تتبع الباحثون المدة التي استغرقها تفاقم المرض أو المدة التي عاشها المرضى، كان أداء المجموعتين متطابقاً تقريباً. فقد كان الوقت حتى فشل العلاج حوالي أربعة أشهر ونصف للمنتقلين إلى الدواء الجديد، وحوالي خمسة أشهر لمن استمروا على الدواء القديم، وهو فرق ليس له أهمية إحصائية. وبالمثل، كان وقت البقاء الإجمالي على قيد الحياة متساوياً تقريباً لكلا المجموعتين، حيث حام حول خمسة عشر شهراً.

تشير الدراسة إلى أنه بينما يمكن للانتقال إلى دواء من الجيل الثاني مثل "داكوميتينيب" أن ينجح في تقليص الأورام لدى فئة من المرضى الذين ليس لديهم خيارات واضحة أخرى، إلا أنه لا يطيل أعمارهم بالضرورة مقارنة بمجرد الاستمرار في الدواء القديم. وأشار الباحثون إلى أن معدل الانكماش الأعلى قد يعود إلى قدرة دواء الجيل الثاني على حجب مجموعة أوسع من الأهداف، مما قد يمس الخلايا السرطانية التي فاتها دواء الجيل الثالث. ومع ذلك، نظرًا لأن المرضى في كلتا المجموعتين تلقوا في النهاية علاجات أخرى مثل العلاج الكيميائي أو العلاجات الموضعية بعد توقف الدواء المخصص لهم، فقد كان من الصعب عزل فائدة البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل لهذا الانتقال. كما لاحظ الفريق أن المرضى الذين انتشر لديهم السرطان إلى غشاء الرئة في بداية رحلتهم مالوا إلى الاستجابة بشكل أقل جودة للانتقال إلى دواء الجيل الثاني، بينما لم يظهر أولئك الذين يعانون من نقائل في الكبد أو الدماغ فرقاً واضحاً في الاستجابة.

في النهاية، تقدم النتائج صورة دقيقة للأطباء والمرضى الذين يواجهون هذا القرار الصعب. يبدو أن الانتقال إلى دواء من الجيل الثاني يعد خياراً قابلاً للتطبيق يمكن أن يوفر تقليصاً مؤقتاً لحجم الورم، وهو ما قد يكون قيماً لتخفيف الأعراض والسيطرة على المرض، خاصة لأولئك الذين لا يستطيعون الخضوع لعلاجات مشتركة أكثر عدوانية. ومع ذلك، لا تدعم البيانات فكرة أن هذا الانتقال سيطيل العمر المتوقع بمفرده. ويؤكد الباحثون أنه بدون معرفة الطريقة المحددة التي أصبح بها السرطان مقاوماً، فمن المستحيل التنبؤ بيقين بمن سيستفيد من هذا الانتقال. وخلصوا إلى أنه بينما قد يكون هذا النهج أكثر قدرة على تحمل التكاليف وأكثر سهولة في الوصول للبعض، فإن المسار الأفضل يظل هو المسار الموجه بالاختبارات الجزيئية التفصيلية كلما أمكن ذلك، وأن هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية أكبر لتأكيد هذه الملاحظات.