Gold Nanoparticle-Loaded Biodegradable Polyanhydride Wafers Provide Sustained Gold Availability and Enhance Radiosensitization of Glioblastoma Cells

يُعد الورم الأرومي الدبقي (Glioblastoma) شكلاً عدوانياً للغاية من سرطان الدماغ، ولا يزال من الصعب السيطرة عليه حتى بعد أن يقوم الجراحون باستئصال أكبر قدر ممكن من الورم بأمان. ولأن خلايا السرطان هذه غالباً ما تنتشر بشكل غير مرئي في أنسجة الدماغ السليمة المحيطة، فإن العلاج الإشعاعي يعد أمراً ضرورياً للقضاء على المرض المجهري المتبقي. ومع ذلك، يواجه الأطباء توازناً دقيقاً: إذ يجب عليهم تقديم جرعة كافية من الإشعاع لتدمير السرطان دون إلحاق الضرر بأنسجة الدماغ الحيوية والوظيفية القريبة. ولجعل العلاج الإشعاعي أكثر فعالية، بحث العلماء عن طرق لجعل خلايا الورم أكثر حساسية للعلاج، وهي عملية تُعرف باسم "التحسس الإشعاعي". ويتضمن أحد المسارات الواعدة استخدام جزيئات ذهبية متناهية الصغر. فالذهب معدن كثيف يتفاعل بقوة مع طاقة الإشعاع، مما قد يؤدي إلى تضخيم الضرر الناتج عن إصابة الخلايا السرطانية عند تعرضها للحزمة. ويكمن التحدي في كيفية جعل هذه الجزيئات تبقى في مكانها المطلوب تماماً — أي عند حافة التجويف الجراحي حيث يُحتمل عودة السرطان بشكل أكبر — دون أن تنجرف بعيداً إلى بقية الجسم أو تسبب ضرراً للأنسجة السليمة.

لقد طور فريق من الباحثين في جامعة شاندونغ والجامعة الطبية الأولى في شاندونغ طريقة جديدة لإبقاء جزيئات الذهب هذه في مكانها باستخدام رقاقة صغيرة قابلة للذوبان. فقد صنعوا قرصاً صغيراً مصنوعاً من بوليمر قابل للتحلل الحيوي، وهو نوع من البلاستيك الذي يتفكك طبيعياً داخل الجسم بمرور الوقت. وخلطوا جزيئات الذهب النانوية، وهي جزيئات صغيرة جداً تُقاس بأجزاء من المليار من المتر، مباشرة في هذا البوليمر قبل ضغطها لتصبح قرصاً صلباً. وكان الهدف هو إنشاء غرسة يمكن وضعها مباشرة في المساحة المتروكة بعد إزالة الورم، لتقوم بإطلاق جزيئات الذهب ببطء على مدار أسابيع بينما يتحلل القرص نفسه. ويهدف هذا النهج إلى توفير إمداد محلي ومستمر من الذهب لتحسس الخلايا السرطانية المتبقية تجاه الإشعاع، بدلاً من الاعتماد على جرعة واحدة أو نظام يدور في كامل الجسم.

كان على الباحثين أولاً إثبات قدرتهم على صنع هذه الأقراص بنجاح دون تدمير الذهب أو البوليمر. فقاموا بخلط جزيئات الذهب مع مسحوق البوليمر وضغطوها في أقراص بحجم عملة معدنية صغيرة. وباستخدام مجاهر قوية وتحليلات كيميائية، تأكدوا من أن الذهب موزع بالتساوي في جميع أنحاء القرص وأن هيكل البوليمر ظل سليماً. وقاسوا كمية الذهب في الأقراص ووجدوا أنها تحتوي على حوالي 77 ميكروغرام من الذهب لكل ملليغرام من مادة القرص، مع نسبة نجاح عالية في إدخال الذهب في المنتج النهائي. كما اختبروا كيفية تصرف الأقراص في سائل يحاكي بيئة الجسم. وعلى مدار 28 يوماً، فقدت الأقراص كتلتها ببطء مع تفكك البوليمر، وتم إطلاق جزيئات الذهب في السائل المحيط. وبحلول اليوم الرابع عشر، كان قد تم إطلاق حوالي نصف الذهب الموجود أصلاً في القرص، وبحلول نهاية التجربة، أمكن حساب كمية التوزيع الكاملة للذهب تقريباً، مما أظهر أن المادة كانت تتصرف بشكل يمكن التنبؤ به وآمن.

بعد ذلك، اختبر الفريق ما إذا كانت هذه الأقراص يمكن أن تساعد بالفعل في قتل الخلايا السرطانية عند دمجها مع الإشعاع. واستخدموا نوعاً شائعاً من خطوط خلايا الورم الأرومي الدبقي المستزرعة في طبق مختبري. ولضمان إجراء اختبار عادل، قارنوا بين أربعة سيناريوهات مختلفة: الإشعاع وحده، والإشعاع مع قرص فارغ (لا يحتوي على ذهب)، والإشعاع مع جزيئات ذهب حرة الطفو في السائل، والإشعاع مع الأقراص المحملة بالذهب. وقد تم مطابقة جزيئات الذهب حرة الطفو مع كمية الذهب التي أطلقتها الأقراص في أول 24 ساعة، لضمان تعرض الخلايا لنفس كمية الذهب في مجموعتي القرص والجزيئات الحرة. وأظهرت النتائج أن القرص الفارغ لم يكن له أي تأثير يذكر على الخلايا بمفرده. ومع ذلك، عندما عولجت الخلايا بالأقراص المحملة بالذهب ثم تعرضت للإشعاع، كانت أكثر عرضة للموت بشكل ملحوظ مقارنة بالخلايا التي عولجت بالإشعاع وحده أو الإشعاع مع القرص الفارغ.

وكانت النتيجة الأكثر لفتاً للانتباه هي أن الأقراص المحملة بالذهب عملت بشكل أفضل من جزيئات الذهب حرة الطفو، على الرغم من أن كمية الذهب كانت هي نفسها. فعندما تعرضت الخلايا لجرعة قياسية من الإشعاع، سجلت المجموعة التي عولجت بالأقراص المحملة بالذهب أدنى نسبة بقاء للخلايا. وتحديداً، عند جرعة إشعاع قدرها 4 وحدات، نجا حوالي 15 بالمائة فقط من خلايا مجموعة القرص المحمل بالذهب، مقارنة بنحو 24 بالمائة لمجموعة الذهب حر الطفو. وعند جرعة أعلى قدرها 6 وحدات، انخفض معدل البقاء لمجموعة القرص المحمل بالذهب إلى ما يزيد قليلاً عن 5 بالمائة، بينما كانت نسبة مجموعة الذهب حر الطفو أعلى قليلاً. وحسب الباحثون قيمة تسمى "نسبة تعزيز المحسس" لقياس مدى تحسن فعالية العلاج؛ حيث حققت الأقراص المحملة بالذهب نسبة 1.66، مما يعني أنها جعلت الإشعاع أكثر فعالية بشكل كبير من الذهب حر الطفو، الذي حقق نسبة 1.36. ويشير هذا إلى أن الطريقة التي يتم بها تسليم الذهب من القرص المتحلل قد غيرت استجابة الخلايا للإشعاع، ربما من خلال إبقاء الذهب في تماس مع الخلايا لفترة أطول أو من خلال تغيير كيفية امتصاص الخلايا للجزيئات.

ولفهم سبب موت الخلايا، نظر الباحثون في الضرر الواقع داخل الحمض النووي (DNA) الخاص بالخلايا. يعمل الإشعاع عن طريق كسر سلاسل الحمض النووي، وتمتلك الخلايا علامة محددة تضيء عند حدوث هذا الضرر. ووجد الفريق أن الخلايا التي عولجت بالأقراص المحملة بالذهب والإشعاع أظهرت أعلى مستويات من علامة الضرر هذه، سواء بعد ساعة واحدة أو بعد 24 ساعة من العلاج. وأكد هذا أن الأقراص المحملة بالذهب تسببت في ضرر أكثر استدامة للمادة الوراثية للخلايا السرطانية مقارنة بالطرق الأخرى. كما تحقق الباحثون من سلامة الأقراص على خلايا الدماغ الطبيعية، المعروفة باسم الخلايا النجمية (astrocytes). ووجدوا أن الأقراص الفارغة كانت غير ضارة، وبينما كان لعلاجات الذهب بعض التأثير على الخلايا الطبيعية، فإن الفرق في الاستجابة بين الخلايا السرطانية والخلايا الطبيعية أشار إلى وجود نافذة علاجية محتملة يمكن من خلالها استهداف السرطان بفعالية أكبر.

وعلى الرغم من أن هذه النتائج واعدة، إلا أن الباحثين حذروا من أن هذه الدراسة أجريت بالكامل في بيئة مختبرية باستخدام خلايا في طبق. فقد وُضعت الأقراص فوق الخلايا في قطعة داخلية خاصة بحيث لم تلمس الخلايا مباشرة، لمحاكاة كيفية إطلاقها للمواد في الجسم دون أن تكون مغروسة في الأنسجة. وتثبت الدراسة أن المفهوم ناجح في بيئة محكومة، لكنها لا تظهر بعد كيف ستتصرف الأقراص داخل جسم إنسان حي أو نموذج حيواني. ويقر الباحثون بأن العمل المستقبلي يحتاج إلى تحديد شكل جزيئات الذهب بالضبط بعد إطلاقها، وكيفية حركتها داخل الجسم، وما إذا كان يمكن استخدامها بأمان وفعالية لعلاج الأورام في كائن حي. كما يتعين عليهم اختبار الأقراح مع إعطاء الإشعاع في جرعات أصغر متعددة على فترات زمنية، وهو ما يتلقاه المرضى فعلياً في الواقع، بدلاً من جرعة واحدة كبيرة.

وتخلص الدراسة إلى أن هذه الرقائق القابلة للتحلل الحيوي والمحملة بالذهب تعد وسيلة قابلة للتطبيق لتوصيل جزيئات الذهب النانوية محلياً وبشكل مستدام. فقد نجحوا في دمج الذهب في المادة، وضمنوا إطلاقه بمرور الوقت، وأثبتوا أن طريقة التسليم المحددة هذه جعلت العلاج الإشعاعي أكثر فعالية ضد خلايا الورم الأرومي الدبقي في المختبر. وتقدم هذه النتائج إثباتاً للمفهوم لنوع جديد من الغرسات التي قد تساعد يوماً ما الجراحين وأطباء الأورام في محاربة هذا السرطان المستعصي. ومع ذلك، قبل أن يصبح هذا التكنولوجيا قابلة للاستخدام في المرضى، يجب أن تمر عبر مراحل أخرى من الاختبار لتأكيد سلامتها وفعاليتها في الأنظمة الحية المعقدة. ويتضمن المسار المستقبلي تحسين المادة، وفهم كيفية تفاعل الذهب مع الخلايا بدقة، والتحقق من النتائج في نماذج تشبه دماغ الإنسان بشكل أوثق.