Gold Nanoparticle-Loaded Biodegradable Polyanhydride Wafers Provide Sustained Gold Availability and Enhance Radiosensitization of Glioblastoma Cells

Glioblastoom is een bijzonder agressieve vorm van hersenkanker die moeilijk onder controle te houden blijft, zelfs nadat chirurgen zoveel mogelijk van de tumor zo veilig mogelijk hebben verwijderd. Omdat deze kankercellen vaak onzichtbaar uitspreiden in het omliggende gezonde hersenweefsel, is radiotherapie essentieel om de resterende microscopische ziekte te doden. Artsen worden echter geconfronteerd met een delicaat evenwicht: ze moeten genoeg straling toedienen om de kanker te vernietigen zonder het nabijgelegen vitale, functionerende hersenweefsel te beschadigen. Om straling effectiever te maken, hebben wetenschappers gezocht naar manieren om de tumorcellen gevoeliger te maken voor de behandeling, een proces dat radiosensibilisatie wordt genoemd. Een veelbelovende weg loopt via het gebruik van minuscule gouden deeltjes. Goud is een dicht metaal dat sterk reageert op stralingsenergie, wat de schade aan kankercellen potentieel kan versterken wanneer ze door een bundel worden geraakt. De uitdaging is geweest om uit te vinden hoe deze deeltjes precies op de plek te houden waar ze nodig zijn—direct aan de rand van de chirurgische holte waar de kanker het meest waarschijnlijk zal terugkeren—zonder dat ze wegspoelen in de rest van het lichaam of schade veroorzaken aan gezond weefsel.

Een team onderzoekers van de Shandong Universiteit en de Shandong First Medical University heeft een nieuwe manier ontwikkeld om deze gouden deeltjes op hun plaats te houden met behulp van een kleine, oplosbare wafer. Ze creëerden een minuscuul schijfje gemaakt van een biologisch afbreekbaar polymeer, een type kunststof dat van nature na verloop van tijd in het lichaam afbreekt. Ze mengden goudnanodeeltjes—deeltjes die zo klein zijn dat ze in miljardsten van een meter worden gemeten—direct in dit polymeer voordat ze het tot een solide schijfje persten. Het doel was om een implantaat te creëren dat direct in de ruimte geplaatst kon worden die overblijft na tumorverwijdering, waarbij het goud geleidelijk over weken wordt vrijgegeven terwijl het schijfje zelf oplost. Deze aanpak beoogt een constante, lokale toevoer van goud te bieden om de resterende kankercellen te sensibiliseren voor straling, in plaats van te vertrouwen op een enkele dosis of een systeem dat door het hele lichaam circuleert.

De onderzoekers moesten eerst bewijzen dat ze deze schijfjes succesvol konden maken zonder het goud of het polymeer te vernietigen. Ze mengden de gouden deeltjes met het polymeerpoeder en persten ze samen tot schijfjes ter grootte van een kleine munt. Met behulp van krachtige microscopen en chemische analyse bevestigden ze dat het goud gelijkmatig over het hele schijfje was verdeeld en dat de polymeerstructuur intact bleef. Ze maten de hoeveelheid goud in de schijfjes en vonden dat ze ongeveer 77 microgram goud bevatten voor elke milligram van het schijfmateriaal, met een hoog succespercentage in het krijgen van het goud in het uiteindelijke product. Ze testten ook hoe de schijfjes zich gedroegen in een vloeistof die het lichaamseffectieve milieu nabootst. Gedurende een periode van 28 dagen verloren de schijfjes langzaam massa naarmate het polymeer afbrak, en werden de gouden deeltjes vrijgegeven in de omringende vloeistof. Tegen de 14e dag was ongeveer de helft van het oorspronkelijk in het schijfje aanwezige goud vrijgekomen, en tegen het einde van het experiment kon bijna al het goud worden verantwoord, wat aantoonde dat het materiaal voorspelbaar en veilig functioneerde.

Vervolgens testte het team of deze schijfjes daadwerkelijk konden helpen bij het doden van kankercellen wanneer ze in combinatie met straling werden gebruikt. Ze gebruikten een veelvoorkomend type glioblastoomcellijn die in een laboratoriumschaaltje werd gekweekt. Om een eerlijke test te garanderen, vergeleken ze vier verschillende scenario's: straling alleen, straling met een blanco schijfje (zonder goud), straling met vrij zwevende gouden deeltjes in de vloeistof, en straling met de met goud geladen schijfjes. De vrij zwevende gouden deeltjes werden afgestemd op de hoeveelheid goud die de schijfjes in de eerste 24 uur vrijgaven, zodat de cellen in zowel de groep met de schijfjes als de groep met de vrije deeltjes aan dezelfde hoeveelheid goud werden blootgesteld. De resultaten lieten zien dat het blanco schijfje op zichzelf bijna geen effect had op de cellen. Echter, toen de cellen werden behandeld met de met goud geladen schits en vervolgens aan straling werden blootgesteld, was de kans op overleving aanzienlijk kleiner dan bij cellen die alleen met straling werden behandeld of met straling en een blanco schijfje.

De meest opvallende bevinding was dat de met goud geladen schijfjes beter werkten dan de vrij zwevende gouden deeltjes, zelfs toen de hoeveelheid goud gelijk was. Wanneer de cellen werden getroffen door een standaarddosis straling, had de groep die behandeld was met de met goud geladen schijfjes de laagste overlevingskans. Specifiek, bij een stralingsdosis van 4 eenheden, overleefde slechts ongeveer 15 procent van de cellen uit de groep met de met goud geladen schijfjes, vergeleken met ongeveer 24 procent voor de groep met de vrij zwevende gouden deeltjes. Bij een hogere dosis van 6 eenheden daalde het overlevingspercentage voor de groep met de met goud geladen schijfjes tot net boven de 5 procent, terwijl de groep met de vrij zwevende gouden deeltjes iets hoger lag. De onderzoekers berekenden een waarde genaamd de sensitizer enhancement ratio om te meten hoeveel effectiever de behandeling was; de met goud geladen schijfjes bereikten een ratio van 1,66, wat betekent dat ze de straling aanzienlijk effectiever maakten dan de vrij zwevende gouden deeltjes, die een ratio van 1,36 hadden. Dit suggereert dat de manier waarop het goud vanuit het oplossende schijfje werd toegediend de reactie van de cellen op de straling veranderde, mogelijk door het goud gedurende een langere periode in contact met de cellen te houden of door de manier waarop de cellen de deeltjes opnemen te veranderen.

Om te begrijpen waarom de cellen stierven, bekeken de onderzoekers de schade aan het DNA binnen de cellen. Straling werkt door de DNA-strengen te breken, en cellen hebben een specifieke marker die oplicht wanneer deze schade optreedt. Het team vond dat cellen die behandeld waren met de met goud geladen schijfjes en straling de hoogste niveaus van deze schade-marker vertoonden, zowel één uur als 24 uur na de behandeling. Dit bevestigde dat de met goud geladen schijfjes meer aanhoudende schade aan het genetisch materiaal van de kankercellen veroorzaakten dan de andere methoden. De onderzoekers controleerden ook de veiligheid van de schijfjes op normale hersencellen, bekend als astrocyten. Ze vonden dat de blanco schijfjes ongevaarlijk waren, en hoewel de behandelingen met goud enige effecten hadden op normale cellen, suggereerde het verschil in respons tussen de kankercellen en de normale cellen een potentieel venster voor behandeling waarbij de kanker effectiever gericht kon worden.

Hoewel deze resultaten veelbelovend zijn, benadrukken de onderzoekers voorzichtig dat deze studie volledig in een laboratoriumomgeving is uitgevoerd met cellen in een schaaltje. De schijfjes werden boven de cellen in een speciale inzet geplaatst zodat ze de cellen niet direct aanraakten, wat simuleert hoe ze materiaal zouden kunnen vrijgeven in het lichaam zonder in het weefsel ingebed te zijn. De studie bewijst dat het concept werkt in een gecontroleerde omgeving, maar het toont nog niet aan hoe de schijfjes zich zouden gedragen in een levend mens of een diermodel. De onderzoekers erkennen dat toekomstig werk moet bepalen hoe de gouden deeltjes eruitzien nadat ze zijn vrijgekomen, hoe ze door het lichaam bewegen en of ze veilig en effectief tumoren in een levend organisme kunnen behandelen. Ze moeten ook de schijfjes testen met straling die in meerdere kleinere doses over een bepaalde tijd wordt toegediend, wat de manier is waarop patiënten in werkelijkheid de behandeling ontvangen, in plaats van een enkele grote dosis.

De studie concludeert dat deze met goud geladen, biologisch afbreekbare wafers een levensvatbare manier zijn om goudnanodeeltjes lokaal en duurzaam toe te dienen. Ze slaagden erin het goud succesvol in het materiaal te combineren, zorgden ervoor dat het in de loop van de tijd werd vrijgegeven, en toonden aan dat deze specifieke methode van toediening de radiotherapie effectiever maakte tegen glioblastoomcellen in het laboratorium. De bevindingen bieden een bewijs van concept voor een nieuw type implantaat dat chirurgen en oncologen op een dag zou kunnen helpen bij de strijd tegen de terugkeer van deze moeilijke kanker. Voordat deze technologie echter bij patiënten kan worden gebruikt, moet deze door verdere stadia van testen gaan om de veiligheid en effectiviteit in complexe levende systemen te bevestigen. De weg vooruit houdt in dat het materiaal wordt verfijnd, precies wordt begrepen hoe het goud met cellen interageert, en de resultaten worden gevalideerd in modellen die het menselijk brein nauwkeuriger nabootsen.