Expression of Wnt-Related Long Non-coding RNAs ITGB2-AS1, HNF1A- AS1, and Lnc-MAP6-1:3 in Patients with Colorectal Cancer

لا يزال سرطان القولون والمستقيم، وهو مرض يصيب القولون والمستقيم، أحد أكثر أشكال السرطان شيوعاً وفتكاً في جميع أنحاء العالم. وبينما حقق الأطباء خطوات كبيرة في مجالي الفحص والعلاج، لا يزال هذا المرض يحصد أرواحاً كثيرة، لا سيما لأنه غالباً ما يُكتشف في وقت متأخر جداً. ولتحسين النتائج، يبحث العلماء عن طرق أفضل لرصد المرض مبكراً من خلال البحث عن إشارات جزيئية محددة داخل الجسم. ويركز أحد مجالات البحث الواعدة على الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر (long non-coding RNAs). وهذه عبارة عن خيوط من المادة الوراثية التي تزيد طولها عن 200 وحدة بناء ولكنها لا تحتوي على تعليمات لصنع البروتينات؛ فبدلاً من بناء الآلات الخلوية، تعمل كمنظمات، حيث تقوم بتشغيل أو إيقاف جينات أخرى وتؤثر على كيفية نمو الخلايا وانقسامها وتحركها. وفي الأجسام السليمة، تعمل هذه المنظمات بتوازن، ولكن في حالات السرطان، غالباً ما يختل نشاطها، مما يساعد الأورام على التكون والانتشار.

هناك لاعب مركزي في هذه الدراما البيولوجية وهو مسار إشارات يُعرف باسم "Wnt". ففي الظروف العادية، يساعد هذا المسار في التحكم في نمو الخلايا وإصلاح الأنسجة، ومع ذلك، في سرطان القولون والمستقيم، غالباً ما يعلق هذا النظام في وضعية "التشغيل"، مما يدفع الخلايا للتضاعف بشكل لا يمكن السيطرة عليه. وبما أن الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر يمكن أن يؤثر على هذا المسار، فإن الباحثين يشتبهون في أن أنواعاً معينة منه قد تعمل كعلامات موثوقة لتحديد المرض. وإذا تمكن العلماء من معرفة أي من خيوط الحمض النووي الريبوزي هذه تتواجد بكميات عالية أو منخفضة لدى مرضى السرطان مقارنة بالأصحاء، فقد يتمكنون من تطوير أدوات تشخيصية جديدة وأكثر دقة. وهذا هو السؤال الدقيق الذي سعى فريق من الباحثين من عدة جامعات في إيران للإجابة عليه.

ركز الباحثون في استقصائهم على ثلاثة أنواع محددة من الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر المرتبطة بمسار Wnt، وهي: ITGB2-AS1 وHNF1A-AS1 وLnc-MAP6-1. ولرؤية كيف تتصرف هذه الجزيئات في سياق سرطان القولون والمستقيم، جمع الفريق عينات من الأنسجة من ثلاثين مريضاً خضعوا للجراحة لإزالة أورامهم. ولكل مريض، جمعوا عينتين: واحدة من الورم السرطاني نفسه، والأخرى من النسيج السليم المجاور له مباشرة. سمح هذا النهج المزدوج بإجراء مقارنة مباشرة، مما يضمن أن أي اختلافات يجدونها تعود إلى السرطان وليس بسبب الاختلافات الطبيعية بين الأشخاص المختلفين. واستخرج الفريق بعناية المادة الوراثية من هذه الأنسجة، وحولها إلى شكل يمكن قياسه، ثم استخدم طريقة اختبار حساسة لعد كمية كل حمض نووي ريبوزي موجود.

كشفت النتياج عن تميز واضح بين الأنسجة السليمة والسرطانية بالنسبة لاثنين من الجزيئات الثلاثة التي درسوها. فقد وُجد أن الجزيء الأول، ITGB2-AS1، موجود بكميات أكبر بكثير في أنسجة الورم؛ وفي الواقع، احتوت العينات السرطانية على حوالي ثلاثة عشر ضعف كمية هذا الحمض النووي الريبوزي الموجود في العينات السليمة. كما أظهر الجزيء الثاني، HNF1A-AS1، زيادة كبيرة في الأورام، حيث ظهر بكميات أكبر بكثير مما هو عليه في الأنسجة الطبيعية. أما الجزيء الثالث، Lnc-MAP6-1:3، فقد روى قصة مختلفة؛ فبينما بدا أكثر شيوعاً قليلاً في عينات الورم، إلا أن الفرق لم يكن كبيراً بما يكفي لاعتباره ذا دلالة إحصائية، مما يعني أنه قد يكون قد حدث بمحض الصدفة. ويشير هذا إلى أنه بينما يرتبط أول جزيئين ارتباطاً وثيقاً بوجود السرطان، فإن الجزيء الثالث قد لا يلعب دوراً رئيسياً في هذا المرض تحديداً، على الأقل ليس بالطريقة التي توقعها الباحثون.

وبعيداً عن مجرد عد الجزيئات، أراد الفريق معرفة ما إذا كانت هذه النتائج يمكن أن تكون مفيدة لتشخيص المرض في بيئة سريرية. وقد استخدموا طريقة إحصائية لاختبار مدى قدرة مستويات هذه الأحماض النووية الريبوزية على التمييز بين مريض مصاب بالسرطان وآخر سليم. وأظهرت النتائج أن ITGB2-AS1 كان مرشحاً ممتازاً لهذا الغرض؛ إذ كانت مستوياته متميزة جداً بين المجموعتين لدرجة أنه استطاع تحديد المرض بدقة عالية، ليعمل كإشارة قوية على وجود السرطان. كما قدم HNF1A-AS1 أداءً جيداً أيضاً، حيث قدم مستوى متوسطاً من الدقة، بينما لم يوفر Lnc-MAP6-1:3 إشارة واضحة بما يكفي للاعتماد عليه في التشخيص لدى هذه المجموعة من المرضى.

تضيف هذه النتائج إلى الأدلة المتزايدة على أن أنواعاً محددة من الحمض النووي الريبوزي الطويل غير المشفر متورطة بعمق في تطور سرطان القولون والمستقيم. وتؤكد الدراسة أن ITGB2-AS1 وHNF1A-AS1 مفرطان النشاط بشكل كبير في أنسجة الورم، مما يدعم فكرة إمكانية استخدامهما كأدوات قيمة للكشف المبكر. ومع ذلك، يشدد الباحثون بحذر على أن عملهم ليس سوى البداية؛ فبسبب كون الدراسة شملت عدداً قليداً نسبياً من المرضى من منطقة واحدة، يجب تأكيد النتائج في مجموعات أكبر وأكثر تنوعاً من الناس قبل أن يتم استخدامها في المستشفيات. علاوة على ذلك، بينما قامت الدراسة بقياس كميات هذه الجزيئات، إلا أنها لم تستكشف بالضبط كيف تسبب نمو السرطان. وستحتاج الأبحاث المستقبلية إلى الكشف عن الآليات المحددة التي تستخدمها هذه الأحماض النووية الريبوزية للتأثير على مسار Wnt، وتحديد ما إذا كان يمكن اكتشافها في فحوصات الدم، مما سيجعلها أكثر عملية للفحص واسع النطاق. وفي الوقت الحالي، توفر الدراسة إشارة واضحة ومشجعة على أن هذه العلامات الجزيئية تستحق المراقبة مع تقدم العلم نحو طرق أفضل لمحاربة سرطان القولون والمستقيم.