cis-Resveratrol Reduces Male-Specific Anxiety-Like Behaviour and Facilitates Fear Extinction via mRNA Translation

إن القلق ليس مجرد شعور بالخوف؛ فبالنسبة لملايين البشر، هو حالة مستمرة حيث يظل نظام الإنذار في الدماغ عالقاً في وضع التشغيل. تتضمن هذه الحالة غالباً منطقة صغيرة تشبه اللوزة، تقع في عمق الدماغ وتسمى "اللوزة الدماغية"، والتي تعمل كمركز لمعالجة الخوف. عندما تصبح هذه المنطقة مفرطة النشاط أو تشكل الكثير من الروابط بين خلاياها العصبية، يمكن أن يجعل ذلك من الصعب على الشخص الهدوء بعد تجربة مخيفة أو تعلم أن الموقف آمن في الواقع. لقد عرف العلماء منذ زمن طويل أن الإجهاد التأكسدي — وهو نوع من الضرر الخلوي الناتج عن جزيئات غير مستقرة — يمكن أن يؤدي إلى تفاقم دوائر القلق هذه. وقد دفع هذا الباحثين للبحث عن مركبات طبيعية تعمل كمضادات للأكسدة لحماية الدماغ. أحد هذه المركبات هو "ريسفيراترول"، وهي مادة توجد في النبيذ الأحمر وبعض النباتات. وبينما ركزت معظم الدراسات على شكل محدد من هذه المادة الكيميائية، فإن مساراً جديداً للبحث يشير إلى أن نسخة مختلفة، تتكون عندما تتعرض النسخة الأولى للضوء أو لكيمياء الجسم الخاصة، قد تحمل مفاتيح فريدة لفهم كيفية تهدئة استجابة الخوف في الدماغ.

وضع فريق من الباحثين هدفاً لاستقصاء هذا الشكل المحدد، المعروف باسم "سيس-ريسفيراترول"، لمعرفة ما إذا كان بإمكانه تقليل سلوكيات تشبه القلق لدى الفئران وكيف يمكن أن يعمل على المستوى الخلوي. كانوا مهتمين بشكل خاص بمسار جزيئي داخل خلايا الدماغ يتحكم في كيفية تحويل التعليمات الجينية إلى بروتينات، وهي عملية ضرية لتغيير بنية الدماغ ووظيفته. ولاختبار أفكارهم، استخدموا مجموعتين من الفئران: فئران طبيعية وفئران تم تعديلها وراثياً بحيث تفتقر إلى مجموعة محددة من البروتينات التي تعمل كمفاتيح لهذه العملية الخاصة بصنع البروتين. أعطى العلماء هذه الفئران حقنًا من "سيس-ريسفيراترول" لمدة أسبوعين ثم راقبوا سلوكها في سلسلة من الاختبارات المصممة لقياس الخوف والقلق. وضعوا الفئران في ساحات مفتوحة، ومتاهات ذات مسارات مفتوحة ومغلقة، وصناديق ذات جوانب فاتحة ومظلمة لرؤية مدى ترددها في استكشاف المناطق الجديدة أو المكشوفة. كما علموا الفئران الخوف من صوت معين عن طريق ربطه بصدمة خفيفة، ثم حاولوا معرفة ما إذا كان هذا المركب الكيميائي يمكن أن يساعد الفئران على نسيان ذلك الخوف.

كشفت النتائج عن اختلاف صارخ بين ذكور وإناث الفئران. ففي ذكور الفئران، كان العلاج فعالاً بشكل ملحوظ؛ حيث قضت الفئران التي تلقت المادة الكيميائية وقتاً أطول في استكشاف المناطق المفتوحة والمحفوفة بالمخاطر في المتاهات والصناديق، مما أظهر علامات على انخفاض القلق. والأهم من ذلك، أنه عندما عُلِّمت ذكور الفئران الخوف من صوت ما، كانت تلك التي عولجت بـ "سيس-ريسفيراترول" أفضل بكثير في نسيان ذلك الخوف لاحقاً؛ فقد توقفت عن التجمد استجابة للصوت بشكل أسرع بكثير من الفئران غير المعالجة. ومع ذلك، كان هذا النفع يعتمد كلياً على وجود مفاتيح البروتين التي أزالها العلماء في المجموعة الثانية. فعندما افتقرت ذكور الفئران إلى هذه المفاتيح، لم يفعل المركب الكيميائي شيئاً لتقليل قلقها أو مساعدتها على نسيان خوفها. وقد أثبت هذا أن الآثار المفيدة اعتمدت على قدرة الدماغ على استخدام تلك البروتينات المحددة لبناء بروتينات جديدة. وفي المقابل، لم تظهر إناث الفئران أي تحسن في القلق؛ بل بدا في بعض الاختبارات أنهن أكثر قلقاً قليلاً بعد تلقي العلاج. كما لم يكن للمادة الكيميائية أي تأثير على السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب في كلا الجنسين، كما تم قيما في مدى طول فترة بقاء الفئران طافية دون حراك في دلو من الماء.

وعند التعمق أكثر في أنسجة دماغ ذكور الفئران، فحص الباحثون الأغصان الصغيرة للخلايا العصبية في اللوزة الدماغية حيث يتم تكوين الروابط. ووجدوا أن الفئرមាន المعالجة لديها عدد أقل من نقاط الاتصال هذه، المعروفة باسم "الأشواك"، مقارنة بالفئران غير المعالجة. حدث هذا الانخفاض في الروابط بغض النظر عما إذا كانت الفئران تمتلك مفاتيح البروتين أم لا، مما يشير إلى أن المادة الكيميائية غيرت فيزيائياً التوصيلات في الدماغ بطريقة لا تتطلب آلية البروتين. ومع ذلك، فإن القدرة على تغيير السلوك الفعلي ومساعدة الفئران على نسيان خوفها تطلبت تلك الآلية. ويبدو أنه بينما يمكن للمادة الكيميائية أن تقلص الروابط في مركز الخوف، يحتاج الدماغ إلى أدوات بناء البروتين الخاصة به لترجمة هذا التغيير الفيزيائي إلى حالة ذهنية أكثر هدوءاً. كما بحثت الدراسة في "الميتوكوندريا"، وهي محطات توليد الطاقة داخل الخلايا، ووجدت أن هيكلها ظل دون تغيير، مما يشير إلى أن تأثيرات المادة الكيميائية كانت محددة بالروابط بين الخلايا العصبية بدلاً من إمدادات الطاقة في الخلايا.

يسلط هذا العمل الضوء على أن استجابة الدماغ للمركبات الطبيعية ليست نموذجاً واحداً يناسب الجميع. فقد وجد الباحثون أن "سيس-ريسفيراترول" يعمل كأداة قوية لتقليل القلق والمساعدة في تعافي الدماغ من الخوف، ولكن فقط في الذكور وفقط عندما تكون آلية بناء البروتين الداخلية في الدماغ سليمة. وتشير الدراسة إلى أن المادة الكيميائية تساعد الدماغ على تقليم روابط الخوف الزائدة، لكن عملية الشعور بقلق أقل تتطلب من الدماغ بناء بروتينات جديدة بنشاط لتثبيت هذا التغيير. وبينما تظل هذه النتائج خاصة بالفئران وبشكل محدد من المادة الكيميائية، إلا أنها تقدم صورة أوضح لكيفية تفاعل النظام الغذائي ومضادات الأكسدة الطبيعية مع الآليات المعقدة للدماغ لعلاج القلق، مؤكدة أن الجنس البيولوجي للمريض والمسارات الجزيئية المحددة المعنية هي عوامل حاسمة في تحديد ما إذا كان العلاج سينجح أم لا.