Screening Protein Conformational Responses by Molecular Friction Sensing
تقدم هذه الورقة تقنية استشعار الاحتكاك الجزيئي (MFS)، وهي تقنية متوافقة مع عمليات الفحص تستخدم روافع نانوية من أوريغامي الحمض النووي (DNA origami) للكشف عن التغيرات في التشكيل البنيوي للبروتين الناجمة عن الارتباط باللجين بحساسية تقل عن الأنجستروم، مما يضيف بُعداً بنيوياً حاسماً لاكتشاف الأدوية يكشف كيف أن الألفة الحركية والحركية وحدها لا يمكنهما التنبؤ بالنتائج البنيوية.
البحث الأصلي مرخَّص بموجب CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). هذا شرح مولَّده بالذكاء الاصطناعي لبحث مسبق لم يخضع لمراجعة الأقران. وهو ليس نصيحة طبية. لا تتخذ أي قرارات تتعلق بصحتك بناءً على هذا المحتوى. اقرأ إخلاء المسؤولية الكامل
البروتينات هي محركات الحياة، وهي آلات دقيقة تبني الخلايا، وترسل الإشارات، وتقود الكيمياء في أجسامنا. لفترة طويلة، صور العلماء هذه الجزيئات كتماثيل ثابتة، متجمدة في شكل واحد مثالي. نحن نعلم الآن أن هذا ليس صحيحاً؛ فالبروتينات مرنة، فهي تتنفس، وتلتوي، وتتحول بين أشكال مختلفة. وغالباً ما تكون هذه القدرة على تغيير الشكل هي الطريقة التي تؤدي بها وظائفها. قد لا يعمل الدواء عن طريق حجب البروتين مثل مفتاح في قفل، بل عن طريق دفع البروتين نحو شكل معين يشغل وظيفة ما أو يوقفها. وقد كان التحدي الذي واجه الباحثين هو إيجاد طريقة لرؤية هذه التغيرات الطفيفة في الشكل بسرعة. الطرق التقليدية يمكن أن تخبرنا ما إذا كان الدواء يلتصق بالبروتين، لكنها غالباً لا تستطيع إخبارنا ما إذا كان ذلك الدواء قد غير شكل البروتين بالفعل. وبدون هذه المعلومات، يصعب معرفة ما إذا كان الدواء المحتمل سيعمل بالطريقة التي يأملها العلماء.
لقد طور فريق من الباحثين طريقة جديدة لمراقبة حدوث هذه التغيرات في الشكل في الوقت الفعلي. لقد ابتكروا طريقة تسمى "استشعار الاحتكاك الجزيئي"، والتي تعمل مثل ميزان شديد الحساسية للحركة. تخيل ذراعاً صلباً وصغيراً مصنوعاً من الحمض النووي (DNA)، مثبت من طرف واحد بسطح ما. هذه الذراع صغيرة جداً لدرجة أنها غير مرئية بالعين المجردة، لكنها طويلة بما يكفي لحمل بروتين واحد عند طرفها. يطبق الباحثون نبضة كهربائية لطيفة لجعل هذه الذراع تتأرجح ذهاباً وإياباً. عندما تتأرجح الذراع، فإنها تدفع السائل المحيط بها، مما يخلق نوعاً من السحب، أو الاحتكاك. إذا كان البروتين المتصل بطرف الذراع كبيراً أو ضخماً، فإنه يخلق مزيداً من السحب، مما يجعل الذراع تتأرجح ببطء أكبر. أما إذا كان البروتين صغيراً أو مدمجاً، فإن الذراع تتأرجح بشكل أسرع. ومن خلال قياس سرعة هذا التأرجح بدقة متناهية، يمكن للباحثين تحديد الحجم الفعال للبروتين.
اختبر الباحثون هذه الفكرة مع مجموعة متنوعة من البروتينات، تتراوح من الصغيرة جداً إلى الهياكل الضخمة والمعقدة. ووجدوا أن سرعة الذراع المتأرجحة تتغير بالتناسب المباشر مع حجم البروتين المتصل بها. وقد أكد هذا أن الطريقة يمكنها قياس الأبعاد الفيزيائية للبروتين بدقة. لكن الهدف الحقيقي كان معرفة ما إذا كانت الطريقة يمكنها اكتشاف متى يغير البروتين شكله بعد التقاطه لدواء ما. ولاختبار ذلك، درسوا بروتيناً يسمى "بروتين الارتباط بالمالتوديكسترين"، والذي يتفاعل طبيعياً مع جزيئات السكر. قام الباحثون بإدخال أنواع مختلفة من الجزيئات الشبيهة بالسكر إلى البروتين؛ فبعض هذه الجزيئات كانت هي التي صُمم البروتين للعمل معها، بينما كانت أخرى مشابهة ولكنها ليست مطابقة تماماً. لاحظ الباحثون أنه عندما ترتبط جزيئات السكر الصحيحة بالبروتين، يتغير شكل البروتين بطريقة تزيد من الاحتكاك، مما يؤدي إلى إبطاء حركة الذراع. وعندما ارتبطت الجزيئات الخاطئة، تغير الاحتكاك بطريقة مختلفة، أو لم يتغير على الإطلاق. أظهر هذا أن الطريقة يمكنها التمييز بين الجزيئات التي تلتصق بالبروتين ببساطة وبين تلك التي تحفز فعلياً تغيراً وظيفياً في شكله.
ولرؤية ما إذا كان هذا النهج يمكن أن يعمل كأداة لاكتشاف الأدوية، طبق الفريق هذه الطريقة على "الكربونيك أنهيدراز"، وهو إنزيم شائع يُستخدم غالباً لاختبار الأدوية الجديدة. حددوا أولاً اثنين وعشرين مركباً مختلفاً عُرف بارتباطها بهذا الإنزيم باستخدام الطرق القياسية. ثم استخدموا استشعار الاحتكاك الجزيئي لمعرفة كيف يؤثر كل من هذه المركبات على شكل الإنزيم. كانت النتائج كاشفة؛ فبعض المركبات التي ارتبطت بقوة شديدة بالإنزيم لم تسبب أي تغيير يذكر في شكله. بينما تسببت مركبات أخرى، والتي ربما كانت ستعتبر أقل فعالية وفقاً للمقاييس التقليدية، في إحداث تحول كبير في الإنزيم. والأهم من ذلك، أن قوة الارتباط لم تتنبأ بتغير الشكل؛ فالارتباط القوي لم يضمن حدوث تحول هيكلي كبير، والارتباط الضعيف لم يعني أن البروتين ظل كما هو. وهذا يعني أن معرفة أن الدواء يلتصق بهدف ما ليست كافية لمعرفة ما سيفعله بذلك الهدف.
توضح الدراسة أن تقنية الاستشعار الجديدة هذه يمكنها اكتشاف تغيرات في الشكل لا يتعدى حجمها جزءاً من عرض ذرة واحدة. ويسمح هذا المستوى من الحساسية للعلماء برؤية الاختلافات الدقيقة بين الأدوية التي تبدو متشابهة على الورق ولكنها تعمل بشكل مختلف تماماً داخل الجسم. وأشار الباحثون إلى أن الطريقة تعمل في ظروف بيولوجية طبيعية، باستخدام كميات ضئيلة من البروتين، مما يجعلها مناسبة لفحص مكتبات كبيرة من الأدوية المحتملة. ومن خلال إضافة مقياس لتغير الشكل إلى الاختبارات القياسية لكيفية ارتباط الدواء، يمكن للعلماء الآن إعطاء الأولوية للمرشحين الأكثر قدرة على إحداث التأثير البيولوجي المطلوب. يقدم هذا النهج مساراً أوضح لفهم كيفية عمل الأدوية، متجاوزاً مجرد الارتباط البسيط لرؤية العواقب الميكانيكية الفعلية لالتقاء جزيء بهدفه.
غارق في أبحاث مجالك؟
تصلك نشرة يومية بأحدث الأبحاث المطابقة لكلماتك البحثية المفتاحية — مع ملخصات تقنية، بلغتك.