Screening Protein Conformational Responses by Molecular Friction Sensing
यह शोध पत्र मॉलिक्यूलर फ्रिक्शन सेंसिंग (MFS) को प्रस्तुत करता है, जो लिगैंड-प्रेरित प्रोटीन संरचनात्मक परिवर्तनों का सब-एंगस्ट्रॉम संवेदनशीलता के साथ पता लगाने के लिए डीएनए ओरिगामी नैनोलेवर्स का उपयोग करने वाली एक स्क्रीनिंग-अनुकूल तकनीक है, जिससे दवा की खोज में एक महत्वपूर्ण संरचनात्मक आयाम जुड़ता है जो यह प्रकट करता है कि बाइंडिंग एफिनिटी और काइनेटिक्स अकेले संरचनात्मक परिणामों की भविष्यवाणी कैसे नहीं कर सकते।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
प्रोटीन जीवन के कार्यबल हैं, सूक्ष्म मशीनें जो कोशिकाओं का निर्माण करती हैं, संकेत भेजती हैं और हमारे शरीर की रसायनिकी को संचालित करती हैं। लंबे समय तक, वैज्ञानिकों ने इन अणुओं को स्थिर मूर्तियों के रूप में देखा, जो एक एकल, पूर्ण आकार में जमी हुई होती हैं। अब हम जानते हैं कि यह सच नहीं है। प्रोटीन लचीले होते हैं; वे सांस लेते हैं, मुड़ते हैं और विभिन्न रूपों के बीच बदलते रहते हैं। आकार बदलने की यह क्षमता अक्सर उनके काम करने का तरीका होती है। एक दवा किसी प्रोटीन को ताले में चाबी की तरह ब्लॉक करके नहीं, बल्कि प्रोटीन को एक विशिष्ट आकार में धकेलकर काम कर सकती है जो किसी कार्य को चालू या बंद कर देता है। शोधकर्ताओं के लिए चुनौती इन सूक्ष्म आकार परिवर्तनों को तेजी से देखने का तरीका खोजने की रही है। पारंपरिक तरीके हमें बता सकते हैं कि क्या कोई दवा प्रोटीन से जुड़ती है, लेकिन वे अक्सर यह नहीं बता पाते कि क्या उस दवा ने वास्तवं में प्रोटीन का आकार बदल दिया है। इस जानकारी के बिना, यह जानना कठिन है कि क्या कोई संभावित औषधि उस तरह से काम करेगी जैसा वैज्ञानिक आशा करते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन आकार परिवर्तनों को वास्तविक समय में देखने का एक नया तरीका विकसित किया है। उन्होंने 'मॉलिक्यूलर फ्रिक्शन सेंसिंग' (आणविक घर्षण संवेदन) नामक एक विधि बनाई है, जो गति के लिए एक अत्यधिक संवेदनशील तराजू की तरह कार्य करती है। कल्पना कीजिए कि डीएनए से बनी एक अत्यंत छोटी, कठोर भुजा है, जो एक सिरे पर सतह से जुड़ी हुई है। यह भुजा इतनी छोटी है कि नग्न आंखों से अदृश्य है, लेकिन यह इतनी लंबी है कि इसके सिरे पर एक एकल प्रोटीन को थाम सके। शोधकर्ता इस भुजा को आगे-पीछे झुलाने के लिए एक हल्का विद्युत स्पंदन (इलेक्ट्रिकल पल्स) लगाते हैं। जब भुजा झूलती है, तो वह अपने आस-पास के तरल पदार्थ के विरुद्ध दबाव डालती है, जिससे एक प्रकार का खिंचाव, या घर्षण पैदा होता है। यदि सिरे से जुड़ा प्रोटीन बड़ा या भारी है, तो वह अधिक घर्षण पैदा करता है, और भुजा धीमी गति से झूलती है। यदि प्रोटीन छोटा या सघन है, तो भुजा तेजी से झूलती है। इस झूलने की गति को अत्यधिक सटीकता के साथ मापकर, शोधकर्ता प्रोटीन के प्रभावी आकार का निर्धारण कर सकते हैं।
शोधकर्ताओं ने इस विचार का परीक्षण विभिन्न प्रोटीनों के साथ किया, जिनमें बहुत छोटे से लेकर विशाल, जटिल संरचनाएं शामिल थीं। उन्होंने पाया कि झूलने वाली भुजा की गति उससे जुड़े प्रोटीन के आकार के सीधे अनुपात में बदल जाती है। इसने पुष्टि की कि यह विधि प्रोटीन के भौतिक आयामों को सटीक रूप से माप सकती है। लेकिन वास्तविक लक्ष्य यह देखना था कि क्या यह विधि यह पता लगा सकती है कि किसी दवा को पकड़ने के बाद प्रोटीन के आकार में कब परिवर्तन होता है। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने माल्टोडेक्सट्रिन-बाइंडिंग प्रोटीन नामक एक प्रोटीन को देखा, जो स्वाभाविक रूप से शर्करा के अणुओं के साथ अंतःक्रिया करता है। उन्होंने प्रोटीन में विभिन्न प्रकार के शर्करा जैसे अणुओं को पेश किया। कुछ अणु वे थे जिनके साथ काम करने के लिए प्रोटीन बना है, जबकि अन्य समान थे लेकिन पूरी तरह सही नहीं थे। शोधकर्ताओं ने देखा कि जब सही शर्करा अणु प्रोटीन से बंधे, तो प्रोटीन ने अपना आकार इस तरह से बदला जिससे घर्षण बढ़ गया और भुजा धीमी हो गई। जब गलत अणु बंधे, तो घर्षण अलग तरह से बदला, या बिल्कुल नहीं बदला। इससे पता चला कि यह विधि उन अणुओं के बीच अंतर कर सकती है जो केवल प्रोटीन से चिपके रहते हैं और उन अणुओं के बीच जो वास्तव में उसके आकार में कार्यात्मक परिवर्तन को प्रेरित करते हैं।
यह दृष्टिकोण दवा की खोज के लिए एक उपकरण के रूप में काम कर सकता है या नहीं, यह देखने के लिए टीम ने कार्बोनिक एनहाइड्रेज (कार्बनिक एनहाइड्रेज) पर इसे लागू किया, जो एक सामान्य एंजाइम है जिसका उपयोग अक्सर नई दवाओं के परीक्षण के लिए किया जाता है। उन्होंने पहले बाईस अलग-अलग यौगिकों की पहचान की जो मानक विधियों का उपयोग करके इस एंजाइम से बंधने के लिए जाने जाते थे। फिर, उन्होंने यह देखने के लिए मॉलिक्यूलर फ्रिक्शन सेंसिंग का उपयोग किया कि प्रत्येक यौगिक एंजाइम के आकार को कैसे प्रभावित करता है। परिणाम बहुत ही स्पष्ट करने वाले थे। कुछ यौगिक जो एंजाइम से बहुत मजबूती से बंधे थे, उन्होंने इसके आकार में लगभग कोई परिवर्तन नहीं किया। अन्य, जिन्हें पारंपरिक मापों द्वारा कम प्रभावी माना जा सकता था, उन्होंने एंजाइम को महत्वपूर्ण रूप से बदल दिया। महत्वपूर्ण रूप से, बंधन की मजबूती ने आकार परिवर्तन की भविष्यवाणी नहीं की। एक मजबूत बंधन ने बड़े संरचनात्मक बदलाव की गारंटी नहीं दी, और एक कमजोर बंधन का मतलब यह नहीं था कि प्रोटीन वैसा ही रहा। इसका अर्थ है कि यह जानना कि एक दवा अपने लक्ष्य से जुड़ती है, यह जानने के लिए पर्याप्त नहीं है कि वह लक्ष्य के साथ क्या करेगी।
यह अध्ययन दर्शाता है कि यह नई संवेदन तकनीक एक परमाणु की चौड़ाई के एक अंश जितने छोटे आकार परिवर्तन को भी पहचान सकती है। संवेदनशीलता का यह स्तर वैज्ञानिकों को उन दवाओं के बीच सूक्ष्म अंतर देखने की अनुमति देता है जो कागज पर समान दिखती हैं लेकिन शरीर के भीतर बहुत अलग तरह से कार्य करती हैं। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि यह विधि सामान्य जैविक स्थितियों के तहत, प्रोटीन की बहुत कम मात्रा का उपयोग करके काम करती है, जो इसे संभावित दवाओं के बड़े पुस्तकालयों (लाइब्रेरी) की स्क्रीनिंग के लिए उपयुक्त बनाती है। दवाओं के जुड़ने की क्षमता के मानक परीक्षणों में आकार परिवर्तन के माप को जोड़कर, वैज्ञानिक अब उन उम्मीदवारों को प्राथमिकता दे सकते हैं जिनके वांछित जैविक प्रभाव उत्पन्न करने की अधिक संभावना है। यह दृष्टिकोण यह समझने के लिए एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है कि दवाएं कैसे काम करती हैं, जो केवल बंधन (बाइंडिंग) से आगे बढ़कर यह देखती हैं कि किसी अणु के अपने लक्ष्य से मिलने पर वास्तविक यांत्रिक परिणाम क्या होते हैं।
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