Autocrine TGFBI suppresses β3-adrenergic stimulation-induced adipose browning in obesity via its EMI domain and RGD motif

يحافظ جسم الإنسان على توازن دقيق بين الطاقة التي يستهلكها والطاقة التي يحرقها. وعندما يميل هذا التوازن نحو الفائض، تتراكم الدهون، مما يؤدي إلى السمنة. وداخل الأنسجة الدهنية في الجسم، يوجد نوعان رئيسيان من الخلايا بمهام مختلفة تماماً؛ حيث تعمل خلايا الدهون البيضاء كوحدات تخزين، تحتفظ بالطاقة مثل حساب التوفير. أما خلايا الدهون البنية، فهي بمثابة أفران استقلابية (أي عمليات الأيض)، حيث تحرق الطاقة لتوليد الحرارة، وهي عملية تساعد الجسم على البقاء دافئاً والحفاظ على رشاقته. وفي الشخص السليم، يمكن للجسم أحياناً تحويل الدهون البيضاء إلى حالة تشبه الدهون البنية، وهو تحول يُعرف باسم "التسمير" (browning)، مما يسمح للجسم بحرق المزيد من السعرات الحرارية. وتُحفز هذه العملية عن طريق الطقس البارد أو ممارسة الرياضة، مما يرسل إشارات كيميائية إلى الخلايا الدهنية لتشغيل آلات إنتاج الحرارة الخاصة بها. ولكن لسوء الحظ، في الأشخاص الذين يعانون من السمنة، يتعطل هذا النظام غالباً؛ إذ تصبح الخلايا الدهنية أقل استجابة لهذه الإشارات، وتتوقف عملية التسمير، مما يترك الجسم مع الكثير من الطاقة المخزنة وقدرة ضئيلة جداً على حرقها.

لقد عرف العلماء منذ فترة طويلة أن مستقبلاً كيميائياً محدداً على سطح الخلايا الدهنية، يسمى مستقبل بيتا-3 الأدرينرجي (beta-3 adrenergic receptor)، يعمل كمفتاح لعملية التسمير هذه. فعند تنشيط هذا المستقبل، فإنه يخبر الخلية بالبدء في حرق الدهون. ومع ذلك، في حالات السمنة، غالباً ما ينخفض عدد هذه المستقبلات، مما يجعل الأنسجة الدهنية خاملة وغير مستجيبة. وقد كشفت دراسة جديدة من باحثين في جامعة كيونغبوك الوطنية في كوريا الجنوبية عن آلية خفية تساعد في تفسير سبب حدوث ذلك. فقد اكتشفوا أن الخلايا الدهنية لدى المصابين بالسمنة تنتج بروتيناً معيناً يعمل بنشاط ضد عملية التسمير. وهذا البروتين، الذي تفرزه الخلايا ثم تتفاعل معه الخلايا نفسها، يعمل بمثابة "مكبح"، مما يمنع الخلايا الدهنية من الاستجابة للإشارات التي من شأنها عادةً تحويلها إلى أفران منتجة للطاقة.

ركز الباحثون على بروتين يسمى TGFBI، المعروف بأنه يُنتج بواسطة الخلايا الدهنية ويوجد غالباً بكميات أكبر لدى المصابين بالسمنة. ولفهم ما يفعله هذا البروتين، فحص الفريق الأنسجة الدهنية من البشر والفئران على حد سواء. ووجدوا نمطاً واضحاً: في الأجسام المصابة بالسمنة، ارتبطت المستويات العالية من TGFBI بمستويات منخفضة من مستقبل بيتا-3 الأدرينرجي. وأشار هذا إلى أن البروتين قد يكون هو السبب في اختفاء المستقبل. ولاختبار ذلك، استخدم العلماء فئراناً تم تعديلها وراثياً بحيث تفتقر إلى جين TGFBI. وعندما عالجوا هذه الفئران بدواء يحاكي إشارة "حرق الدهون" الطبيعية في الجسم، استجابت الفئران التي تفتقر إلى البروتين بشكل أقوى بكثير من الفئران العادية؛ حيث تحولت أنسجتها الدهنية إلى اللون البني بشكل أكثر فعالية، وفقدت وزناً أكبر، وحرقت طاقة أكثر. وفي المقابل، عندما أجبر الباحثون الخلايا الدهنية الطبيعية على إنتاج كميات إضافية من TGFBI، أصبحت الخلايا مقاومة لإشارة حرق الدهون. وقد أكد هذا أن البروتين نفسه يشكل عائقاً رئيسياً أمام قدرة الجسم على حرق الدهون.

ثم تعمقت الدراسة لمعرفة كيف يمارس هذا البروتين تأثيره. فالخلايا الدهنية لا تبقى خاملة فحسب، بل تتواصل مع محيطها ومع نفسها أيضاً. ووجد الباحثون أن TGFBI يعمل عن طريق الارتباط بمستقبل محدد على سطح الخلية الدهنية، والذي يقوم بدوره بتحفيز سلسلة من التفاعلات داخل الخلية. وتتضمن هذه السلسلة مسار إشارات يُعرف باسم "نوتش" (Notch)، وهو مسار يشارك عادة في كيفية تطور الخلايا والحفاظ على هويتها. فعندما يرتبط TGFBI بمستقبله، فإنه ينشط مسار "نوتش" هذا، والذي يخبر الخلية بدورها بالتوقف عن صنع مستقبل بيتا-3 الأدرينرجي. وبدون وجود ما يكفي من هذه المستقبلات، لا تستطيع الخلية الدهنية سماع إشارة حرق الدهون. وقد أظهر الباحثون أنه إذا تم حظر مسار "نوتش" هذا، يمكن للخلايا الدهنية الاستجابة لإشارة حرق الدهون مرة أخرى، حتى في وجود TGFBI. وقد كشف هذا عن خط اتصال مباشر: بروتين TGFBI يشغل مفتاح "نوتش"، الذي بدوره يغلق مستقبل حرق الدهون.

ولفهم كيفية إمساك هذا البروتين بالخلية لبدء هذه السلسلة من التفاعلات، فحص العلماء بنيته. يتكون TGFBI من عدة أجزاء متميزة، مثل أقسام الآلة. وقد صنع الباحثون نسخاً من البروتين مع إزالة أقسام محددة منها لمعرفة الجزء الضروري للقيام بالمهمة. واكتشفوا أن منطقتين محددتين، تُعرفان بنطاق EMI وتسلسل صغير مكون من ثلاثة أحماض أمينية يسمى موتي own RGD، كانا المفتاحين لهذا التفاعل. فعندما كانت هذه الأجزاء مفقودة، لم يعد البروتين قادراً على الارتباط بالخلية أو تحفيز مسار "نوتش"، وتمكنت الخلايا الدهنية من حرق الدهون بشكل طبيعي. ومن المثير للاهتمام أن قسماً كبيراً آخر من البروتين، يسمى نطاق FAS1، والذي يشكل معظم كتلته، تبين أنه غير ذي صلة بهذه العملية المحددة. وهذا الاكتشاف مهم لأن ذلك يشير إلى إمكانية تصميم علاج يستهدف فقط هذين الجزئين الصغيرين والمحددين، مع ترك بقية وظائف البروتين دون مساس.

إن الآثار المترتبة على هذه النتائج كبيرة لفهم سبب صعوبة علاج السمنة. فتظهر الدراسة أن الأنسجة الدهنية تنتج مادة تثبط بنشاط قدرتها على حرق الطاقة، مما يخلق دورة مستمرة من زيادة الوزن. فلدى المصابين بالسمنة، تعمل المستويات العالية من هذا البروتين كدرع يحمي الخلايا الدهنية من الإشارات الطبيعية التي من شأنها أن تساعدهم على فقدان الوزن. كما توضح الأبحاث أن هذه الآلية محددة بمستقبل بيتا-3 الأدرينرجي، حيث لم يظهر البروتين ارتباطاً قوياً بالمستقبلات الأخرى المشابهة. ومن خلال تحديد "المصافحة الجزيئية" الدقيقة بين البروتين والخلية، تفتح الدراسة الباب أمام استراتيجيات علاجية جديدة. فبدلاً من محاولة تعزيز إشارة حرق الدهون بشكل عام، وهو ما قد يتجاهله الجسم، يمكن لعلاج مستقبلي أن يركز على تعطيل الأجزاء المحددة من البروتين التي تمنع المستقبل. وهذا من شأنه أن يسمح لآليات حرق الدهون الطبيعية في الجسم بالعمل مرة أخرى، مما قد يساعد في استعادة التوازن بين تخزين الطاقة وإنفاق الطاقة لدى المصابين بالسمنة.