Autocrine TGFBI suppresses β3-adrenergic stimulation-induced adipose browning in obesity via its EMI domain and RGD motif
这项研究表明，脂肪细胞衍生的 TGFBI 通过其 EMI 结构域和 RGD 基序介导的 Notch/HES1/C/EBPα 信号轴下调 β3-肾上腺素能受体表达，从而抑制肥胖相关的脂肪褐变。
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人体在消耗的能量与燃烧的能量之间维持着一种微妙的平衡。当这种平衡向过剩倾斜时，脂肪就会堆积，导致肥胖。在人体的脂肪组织中，有两种功能截然不同的主要细胞类型。白色脂肪细胞充当存储单元，像储蓄账户一样储存能量；而棕色脂肪细胞则是代谢熔炉，通过燃烧能量来产生热量，这一过程有助于身体保持温暖并保持苗条。在健康的人身上，身体有时可以将白色脂肪转化为类似棕色的状态，这种转变被称为“褐变”（browning），它能让身体燃烧更多卡路里。这一过程是由寒冷天气或运动触发的，它们向脂肪细胞发送化学信号，使其开启产热机制。遗憾的是，在肥胖人群中，这一系统往往会失灵。脂肪细胞对这些信号的反应变得迟钝，褐变过程停滞，导致身体储存过多能量，而燃烧能量的能力却不足。
科学家们早已知晓，脂肪细胞表面有一种特定的化学受体，称为 -3 肾上腺素能受体，它是这种褐变过程的开关。当该受体被激活时，它会指令细胞开始燃烧脂肪。然而，在肥胖情况下，这些受体的数量往往会减少，使得脂肪组织变得迟钝且无反应。来自韩国庆北大学研究人员的一项新研究揭示了一个隐藏机制，有助于解释为什么会发生这种情况。他们发现，肥胖个体的脂肪细胞会产生一种特定的蛋白质，这种蛋白质会主动对抗褐变过程。这种蛋白质由细胞分泌并随后作用于自身，它扮演着“刹车”的角色，阻止脂肪细胞对那些通常会将它们转变为能量燃烧熔炉的信号做出反应。
研究人员将重点放在一种名为 TGFBI 的蛋白质上，已知这种蛋白质由脂肪细胞产生，并且在肥胖个体中含量较高。为了理解这种蛋白质的作用，研究团队观察了人类和小鼠的脂肪组织。他们发现了一个清晰的模式：在肥胖受试者中，高水平的 TGFBI 与低水平的 -3 肾上andergenic 受体相伴随。这表明该蛋白质可能是导致受体消失的原因。为了测试这一点，科学家使用了通过基因工程技术缺失了 TGFBI 基因的小鼠。当他们用一种模拟人体自然“燃烧脂肪”信号的药物处理这些小鼠时，缺乏该蛋白的小鼠比正常小鼠的反应要强烈得多。它们的脂肪组织能更有效地转变为棕色，体重减轻更多，身体燃烧的能量也更多。相比之下，当研究人员强迫正常脂肪细胞产生额外的 TGFBI 时，细胞对脂肪燃烧信号产生了抵抗力。这证实了该蛋白质本身是人体燃烧脂肪能力的主要障碍。
研究随后深入探讨了该蛋白质是如何发挥其影响的。脂肪细胞并不仅仅是静止不动的；它们与周围环境以及自身进行交流。研究人员发现，TGFBI 通过结合在脂肪细胞表面的一个特定受体上起作用，进而引发细胞内部的一连串连锁反应。这一连锁反应涉及一个被称为 Notch 的信号通路，该通路通常涉及细胞如何发育和维持其身份。当 TGFBI 与其受体结合时，它会激活这个 Notch 通路，进而告诉细胞停止制造 -3 肾上腺素能受体。如果没有足够的这些受体，脂肪细胞就无法接收到燃烧脂肪的信号。研究人员展示了，如果阻断这一 Notch 通路，即使存在 TGFBI，脂肪细胞也能重新对脂肪燃烧信号做出反应。这揭示了一条直接的通信线路：蛋白质 TGFBI 开启了 Notch 开关，而该开关关闭了脂肪燃烧受体。
为了准确了解该蛋白质是如何抓取细胞并启动这一连锁反应的，科学家检查了它的结构。TGFBI 由几个不同的部分组成，就像机器的各个部件。研究人员创建了移除特定部分的蛋白质版本，以观察哪一部分是完成任务的关键。他们发现，两个特定的区域——即被称为 EMI 结构域和一个被称为 RGD 基序的三个氨基酸的小序列——是相互作用的关键。当这些部分缺失时，该蛋白质便无法再结合细胞或触发 Notch 通路，脂肪细胞也能恢复正常的脂肪燃烧。有趣的是，该蛋白质的另一个庞大区域——被称为 FAS1 结构域的部分，占据了其大部分质量，却被证明与这一特定过程无关。这一发现至关重要，因为它表明科学家有可能设计出一种疗法，仅阻断这两个微小的特定区域，而不影响该蛋白质的其他功能。
这些发现对于理解为什么肥胖如此难以治疗具有重要意义。研究表明，脂肪组织本身会产生一种物质，主动抑制其燃烧能量的能力，从而形成一个自我维持的体重增加循环。在肥胖个体中，高水平的这种蛋白质充当了一层屏蔽罩，保护脂肪细胞免受那些本可以帮助其变苗条的自然信号的影响。研究还阐明了这种机制是针对 -3 肾上腺素能受体的特异性机制，因为该蛋白质并未显示出与其他类似受体的强关联。通过识别蛋白质与细胞之间精确的“分子握手”，这项研究为新的治疗策略打开了大门。与其尝试普遍地提升脂肪燃烧信号（这可能会被身体忽略），未来的治疗方案可以专注于禁用阻碍受体的特定部分。这将使身体自然的脂肪燃烧机制能够重新发挥作用，从而可能帮助恢复肥胖人群在能量储存与能量消耗之间的平衡。
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