Research on the Mechanism of Cuproptosis-related Gene LIAS in Regulating Nasopharyngeal Carcinoma

غالبًا ما يُوصف السر بأنه مرض نمو غير منضبط، ولكنه أيضًا مرض طاقة مكسورة. داخل كل خلية سليمة، تقوم محطات طاقة صغيرة تسمى الميتوكوندريا بحرق الوقود لإبقاء الكائن الحي على قيد الحياة. وفي العديد من الأورام، يتم اختطاف محطات الطاقة هذه، مما يجبر الخلية على التحول إلى وضع أقل كفاءة وأسرع احتراقًا يساعد السرطان على الانتشار. مؤخرًا، اكتشف العلماء طريقة جديدة لقتل الخلا السرطانية من خلال استغلال نقطة ضعف محددة: علاقتها بالنحاس. وبينما يعد النحاس عنصرًا غذائيًا حيويًا، فإن وجود الكثير منه داخل الخلية يمكن أن يؤدي إلى نوع فريد من موت الخلايا يسمى "كوبروبتوسيس" (cuproptosis). وبخلاف الطرق الأخرى التي تموت بها الخلايا، تُدفع هذه العملية من خلال تجمع النحاس مع بروتينات معينة في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى انهيار آلات الطاقة في الخلية وتفككها. إن فهم كيفية إحداث هذا الانهيار خصيصًا في الخلايا السرطانية، مع الحفاظ على الخلايا السليمة، يعد هدفًا رئيسيًا لتطوير علاجات جديدة.

لقد كشف فريق من الباحثين في جامعة تشونغتشينغ الطبية ومستشفى تشونغتشينغ العام عن قطعة رئيسية من هذه الأحجية في سرطان البلعوم الأنفي، وهو نوع من سرطان الرأس والرقبة الشائع بشكل خاص في أجزاء معينة من العالم. ركز الباحثون على جين يسمى LIAS، والذي يعمل كمفتاح رئيسي لنوع معين من تعديل البروتين الضروري لوظيفة الميتووتكوندريا. ووجد الباحثون أنه في المرضى المصابين بهذا السرطان، غالبًا ما يتم خفض نشاط جين LIAS أو إسكاته. وعندما استعادوا نشاط هذا الجين في الخلايا السرطانية في المختبر، توقفت الخلايا عن النمو والانتشار. والأهم من ذلك، اكتشفوا أن إعادة تشغيل LIAS جعلت الخلايا السرطانية معرضة للغاية للخطر أمام عقار يجبر النحاس على الدخول إلى الخلية. تشير الدراسة إلى أن LIAS لا يعمل بمفرده؛ بل يتصل فيزيائيًا ببروتين آخر يسمى LHPP لتنظيم إمدادات الطاقة في الخلية. وعندما يكون هذا الاتصال سليمًا، تتباطأ عملية التمثيل الغذائي للخلية، ويصبح السرطان أسهل بكثير في القتل باستخدام العلاجات القائمة على النحاس.

بدأ التحقيق بفحص عينات الأنسجة من ثلاثين مريضًا مصابًا بسرطان البلعوم الأنفي ومقارنتها بعينات من أشخاص يعانون من حالات غير سرطانية حميدة في الحلق. وباستخدام تقنيات الصبغ القياسية لتصور البروتينات، رأى الفريق نمطًا واضحًا: كان بروتين LIAS أقل بشكل ملحوظ في الأنسجة السرطانية مقارنة بالأنسجة السليمة. كما لاحظوا أن المرضى الذين لديهم مستويات منخفضة من LIAS يميلون إلى الإصابة بمراحل أكثر تقدمًا من المرض. وللتأكد من ذلك، اختبروا الجين في خطوط خلايا سرطانية مختلفة نمت في المختبر. وفي كل حالة، كانت الخلايا السرطانية تحتوي على كمية أقل من LIAS مقارنة بالخلايا الطبيعية. وعندما زاد الباحثون كمية LIAS اصطناعيًا في هذه الخلايا السرطانية، نمت الخلايا بشكل أبطأ بكثير وفقدت قدرتها على الهجرة وغزو الأنسجة الأخرى. وعلى العكس من ذلك، عندما خفضوا مستويات LIAS، أصبحت الخلايا السرطانية أكثر عدوانية.

كانت الخطوة التالية هي معرفة ما إذا كان هذا الجين يمكن أن يساعد نوعًا معينًا من العلاج في العمل بشكل أفضل. استخدم الفريق مركبًا يسمى "إليسليمول" (Elesclomol)، المعروف بقدرته على نقل النحاس إلى الخلايا وتحفيز "الكوبروبتوسيس". عالجوا الخلايا السرطانية بهذا المركب وراقبوا ما حدث. كانت الخلايا التي تحتوي على مستويات عالية من LIAS أكثر حساسية للعقار؛ حيث ماتت بجرعات أقل من الخلايا ذات مستويات LIAS المنخفضة. وقاس الباحثون كمية النحاس داخل الخلايا ووجدوا أن الخلايا الغنية بـ LIAS تراكمت فيها كمية أكبر من النحاس عند علاجها بالمركب. كما لاحظوا أن العقار تسبب في تفكك الهياكل الداخلية للخلايا، وتحديدًا خيوط الأكتين التي تعطي الخلايا شكلها وتسمح لها بالحركة. كان هذا التفكك علامة مميزة لموت الخلايا الناجم عن النحاس. ولإثبات أن النحاس كان هو السبب بالفعل، أضافوا مادة تربط النحاس وتزيله من الخلايا؛ وقد أدى هذا الإجراء إلى وقف موت الخلايا، مما أكد أن العملية مدفوعة بتراكم النحاس.

لفهم كيف تسبب LIAS هذه التغييرات، بحث الباحثون عن الشركاء الجزيئيين الذين يعمل معهم. استخدموا تقنية التسلسل النسخي (transcriptomic sequencing) لمسح جميع الجينات النشطة في الخلايا ووجدوا أن LIAS يؤثر على تعبير بروتين يسمى LHPP. وأظهرت تجارب إضافية أن LIAS وLHPP يرتبطان فيزيائيًا ببعضهما البعض، مكونين معقدًا مستقرًا. استخدم الباحثون عمليات محاكاة حاسوبية لنمذجة كيفية تداخل هذين البروتينين، وحددوا موقعًا محددًا في بروتين LHPP حيث يتصلان. ولاختبار ما إذا كان هذا الاتصال مهمًا، قاموا بإنشاء نسخة من بروتين LHPP مع تغيير طفيف في ذلك الموقع المحدد، مما أدى فعليًا إلى كسر الرابطة. وعندما أدخلوا هذه النسخة المكسورة في الخلايا، ضعفت التأثيرات المفيدة لـ LIAS. لم تتباطأ عملية التمثيل الغذائي في الخلايا بنفس القدر، ولم تصبح حساسة تجاه عقار النحاس كما كانت. وقد أكد ذلك أن التفاعل الفيزيائي بين LIAS وLHPP ضروري للتأثير المضاد للسرطان.

انتقل البحث بعد ذلك من مختبر التجارب إلى الكائنات الحية لمعرفة ما إذا كانت هذه النتائج ستصمد في نظام أكثر تعقيدًا. قام الباحثون بتنمية أورام في الفئران وعلاجها بالعقار النحاسي، إما بمفرده أو بالاشتراك مع خلايا تمت هندستها لإنتاج مستويات عالية من LIAS. أظهرت الفئران التي أصيبت بأورام ذات مستويات عالية من LIAS وتلقت العقار النتائج الأكثر دراماتيكية؛ حيث انكمشت أورامها بشكل أكبر بكثير من أي مجموعة أخرى. وعندما فحص الباحثون أنسجة الورم تحت المجهر، رأوا موتًا واسع النطاق للخلايا وانخفاضًا ملحوظًا في مؤشرات الانقسام الخلوي السريع. كما قاموا بقياس النواتج الأيضية في الأورام ووجدوا أن العلاج المشترك كان له أقوى تأثير في إبطاء إنتاج طاقة السرطان، مما قلل من مستويات استهلاك السكر والنفايات التي تعتمد عليها الخلايا السرطانية عادةً.

خلص الباحثون إلى أن LIAS يعمل كمثبط للأورام في سرطان البلعوم الأنفي من خلال تنظيم عملية التمثيل الغذائي للخلية وحساسيتها للنحاس. ومن خلال التفاعل مع LHPP، يساعد LIAS في الحفاظ على حالة أيضية تؤدي، عند تعطيلها بواسطة عقار محفز للنحاس، إلى موت خلوي سريع. وتشير الدراسة إلى أن المرضى الذين لديهم مستويات منخفضة من LIAS قد يكونون أقل استجابة لهذا النوع من العلاج، بينما يمكن أن تؤدي استعادة وظيفة LIAS إلى جعل العلاج أكثر فعالية. وبينما يقدم العمل آلية واضية لكيفية عمل هذين البروتينين معًا للتحكم في نمو السرطان وموته، يشير المؤلفون إلى أن هناك حاجة لمزيد من البحث لفهم التفاصيل الجزيئية الدقيقة لتفاعلهما وتحديد ما إذا كان يمكن ترجمة هذا النهج إلى علاج جديد للمرضى. وتوفر النتائج زاوية جديدة واعدة لاستهداف أنظمة الطاقة في الخلايا السرطانية، مما قد يحول نقطة ضعف التمثيل الغذائي إلى ثغرة قاتلة.