Research on the Mechanism of Cuproptosis-related Gene LIAS in Regulating Nasopharyngeal Carcinoma
यह अध्ययन प्रकट करता है कि कुप्रोप्टोसिस-संबंधित जीन LIAS का डाउनरेगुलेशन (downregulation), LHPP को दबाकर और ऊर्जा चयापचय को बदलकर नैसोफैरिंगल कार्सिनोमा के प्रसार को बढ़ावा देता है, जबकि इसकी बहाली ट्यूमर को Elesclomol-CuCl₂-प्रेरित कुप्रोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील बनाती है, जो LIAS-LHPP अक्ष को एक आशाजनक चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में रेखांकित करती है।
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कैंसर को अक्सर अनियंत्रित विकास के रोग के रूप में वर्णित किया जाता है, लेकिन यह टूटी हुई ऊर्जा का भी रोग है। हर स्वस्थ कोशिका के भीतर, माइटोकॉन्ड्रिया नामक सूक्ष्म ऊर्जा संयंत्र जीव को जीवित रखने के लिए ईंधन जलाते हैं। कई ट्यूमर में, इन ऊर्जा संयंत्रों का अपहरण कर लिया जाता है, जिससे कोशिका को एक कम कुशल, अधिक तेजी से जलने वाले मोड में स्विच करने के लिए मजबूर किया जाता है जो कैंसर को फैलने में मदद करता है। हाल ही में, वैज्ञानिकों ने एक विशिष्ट कमजोरी का फायदा उठाकर कैंसर कोशिकाओं को मारने का एक नया तरीका खोजा है: उनका कॉपर (तांबा) के साथ संबंध। जबकि कॉपर एक महत्वपूर्ण पोषक तत्व है, कोशिका के भीतर बहुत अधिक कॉपर 'क्युप्रोप्टोसिस' (cuproptosis) नामक कोशिका मृत्यु के एक अद्वितीय रूप को ट्रिगर कर सकता है। अन्य तरीकों के विपरीत जिनसे कोशिकाएं मरती हैं, यह प्रक्रिया माइटोकॉन्ड्रिया में विशिष्ट प्रोटीनों के साथ कॉपर के आपस में जुड़ने से प्रेरित होती है, जिससे कोशिका की ऊर्जा मशीनरी ढह जाती है और कोशिका बिखर जाती है। स्वस्थ कोशिकाओं को बचाते हुए विशेष रूप से कैंसर कोशिकाओं में इस पतन को कैसे ट्रिगर किया जाए, इसे समझना नए उपचार विकसित करने का एक प्रमुख लक्ष्य है।
चोंगकिंग मेडिकल यूनिवर्सिटी और चोंगकिंग जनरल अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने नासोफैरिंजियल कार्सिनोमा (nasopharyngeal carcinoma), जो कि सिर और गर्दन के एक प्रकार का कैंसर है और दुनिया के कुछ हिस्सों में विशेष रूप से आम है, में इस पहेली के एक प्रमुख हिस्से को उजागर किया है। उन्होंने LIAS नामक एक जीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो माइटोकॉन्ड्रियल कार्य के लिए आवश्यक एक विशिष्ट प्रकार के प्रोटीन संशोधन के लिए मास्टर स्विच के रूप में कार्य करता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि इस कैंसर वाले रोगियों में, LIAS जीन को अक्सर कम कर दिया जाता है या शांत (silenced) कर दिया जाता है। जब उन्होंने लैब में कैंसर कोशिकाओं में इस जीन की गतिविधि को बहाल किया, तो कोशिकाओं ने बढ़ना और फैलना बंद कर दिया। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि उन्होंने पाया कि LIAS को वापस चालू करने से कैंसर कोशिकाएं एक ऐसे ड्रग के प्रति अत्यधिक संवेदनशील हो गईं जो कोशिका के भीतर कॉपर को धकेलता है। अध्ययन बताता है कि LIAS अकेला काम नहीं करता है; यह कोशिका की ऊर्जा आपूर्ति को नियंत्रित करने के लिए LHPP नामक एक अन्य प्रोटीन के साथ भौतिक रूप से जुड़ता है। जब यह संबंध बरकरार रहता है, तो कोशिका का चयापचय (metabolism) धीमा हो जाता है, और कैंसर को कॉपर-आधारित उपचारों से मारना बहुत आसान हो जाता है।
जांच की शुरुआत तीस रोगियों के ऊतक नमूनों (tissue samples) को नासोफैरिंजियल कारसिनोमा के नमूनों के साथ तुलना करके की गई, जो सौम्य, गैर-कैंसरयुक्त गले की स्थितियों वाले लोगों के नमों से भिन्न थे। प्रोटीनों को देखने के लिए मानक स्टेनिंग तकनीकों का उपयोग करते हुए, टीम ने एक स्पष्ट पैटर्न देखा: स्वस्थ ऊतकों की तुलना में कैंसर ऊतकों में LIAS प्रोटीन काफी कम था। उन्होंने यह भी देखा कि कम LIAS स्तर वाले रोगियों में बीमारी के अधिक उन्नत चरण होने की प्रवृत्ति थी। इसकी पुष्टि करने के लिए, उन्होंने लैब में उगाए गए विभिन्न कैंसर सेल लाइन्स में इस जीन का परीक्षण किया। हर मामले में, सामान्य कोशिकाओं की तुलना में कैंसर कोशिकाओं में कम LIAS था। जब शोधकर्ताओं ने इन कैंसर कोशिकाओं में LIAS की मात्रा को कृत्रिम रूप से बढ़ाया, तो कोशिकाएं बहुत धीमी गति से बढ़ीं और अन्य ऊतकों में प्रवास करने और आक्रमण करने की अपनी क्षमता खो दी। इसके विपरीत, जब उन्होंने LIAS के स्तर को कम किया, तो कैंसर कोशिकाएं अधिक आक्रामक हो गईं।
अगला कदम यह देखना था कि क्या यह जीन किसी विशिष्ट प्रकार के उपचार को बेहतर बनाने में मदद कर सकता है। टीम ने एलेसक्लोमोल (Elesclomol) नामक एक यौगिक का उपयोग किया, जो कोशिकाओं में कॉपर ले जाने और क्युप्रोप्टोसिस को ट्रिगर करने के लिए जाना जाता है। उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को इस यौगिक से उपचारित किया और देखा कि क्या हुआ। उच्च स्तर के LIAS वाली कोशिकाएं इस ड्रग के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील थीं; वे कम LIAS वाली कोशिकाओं की तुलना में कम खुराक पर मर गईं। शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं के भीतर कॉपर को मापा और पाया कि LIAS-समृद्ध कोशिकाओं ने ड्रग से उपचारित होने पर अधिक कॉपर जमा किया। उन्होंने यह भी देखा कि ड्रग ने कोशिकाओं की आंतरिक संरचनाओं, विशेष रूप से एक्टिन फिलामेंट्स (actin filaments) को तोड़ दिया जो कोशिकाओं को आकार देते हैं और उन्हें हिलने-डुलने की अनुमति देते हैं। यह टूटन कॉपर-प्रेरित कोशिका मृत्यु का एक लक्षण था। यह साबित करने के लिए कि वास्तव में कॉपर ही कारण था, उन्होंने एक ऐसे पदार्थ को जोड़ा जो कॉपर को बांधता है और उसे कोशिकाओं से बाहर निकाल देता है; इस क्रिया ने कोशिका मृत्यु को रोक दिया, जिससे पुष्टि हुई कि यह प्रक्रिया कॉपर संचय द्वारा संचालित थी।
यह समझने के लिए कि LIAS इन परिवर्तनों का कारण कैसे बन रहा था, शोधकर्ताओं ने उन आणविक भागीदारों की तलाश की जिनके साथ यह काम करता है। उन्होंने कोशिकाओं में सक्रिय सभी जीनों को स्कैन करने के लिए ट्रांसक्रिप्टोमिक सीक्वेंसिंग (transcriptomic sequencing) तकनीक का उपयोग किया और पाया कि LIAS ने LHPP नामक एक प्रोटीन की अभिव्यक्ति (expression) को प्रभावित किया। आगे के प्रयोगों से पता चला कि LIAS और LHPP भौतिक रूप से एक-दूसरे से बंधते हैं, जिससे एक स्थिर कॉम्प्लेक्स बनता है। शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग करके यह मॉडल बनाया कि ये दो प्रोटीन एक साथ कैसे फिट होते हैं, जिससे LHPP प्रोटीन पर एक विशिष्ट स्थान की पहचान हुई जहाँ वे जुड़ते हैं। इस संबंध के महत्व का परीक्षण करने के लिए, उन्होंने LHPP प्रोटीन का एक संस्करण बनाया जिसमें उस विशिष्ट स्थान पर एक छोटा सा परिवर्तन किया गया, जिससे प्रभावी रूप से बंधन टूट गया। जब उन्होंने इस टूटे हुए संस्करण को कोशिकाओं में पेश किया, तो LIAS के लाभकारी प्रभाव कमजोर हो गए। कोशिकाओं का चयापचय उतना धीमा नहीं हुआ, और वे कॉपर ड्रग के प्रति उतनी संवेदनशील नहीं हुईं। इसने पुष्टि की कि LIAS और LHPP के बीच भौतिक संपर्क कैंसर विरोधी प्रभाव के लिए आवश्यक है।
अध्ययन फिर लैब से जीवित जानवरों तक पहुँचा ताकि यह देखा जा सके कि ये निष्कर्ष एक अधिक जटिल प्रणाली में कैसे टिकते हैं। शोधकर्ताओं ने चूहों में ट्यूमर विकसित किए और कॉपर ड्रग से उपचार किया, या तो अकेले या उच्च स्तर के LIAS उत्पन्न करने के लिए इंजीनियर की गई कोशिकाओं के संयोजन के साथ। उच्च LIAS स्तर वाले ट्यूमर वाले चूहों ने, जिन्हें ड्रग दिया गया था, सबसे नाटकीय परिणाम दिखाए। उनके ट्यूमर अन्य किसी भी समूह की तुलना में काफी अधिक सिकुड़ गए। जब शोधकर्ताओं ने माइक्रोस्कोप के नीचे ट्यूमर ऊतक का परीक्षण किया, तो उन्होंने व्यापक कोशिका मृत्यु और तीव्र कोशिका विभाजन के मार्करों में उल्लेखनीय कमी देखी। उन्होंने ट्यूमर में मेटाबॉलिक उपोत्पादों (metabolic byproducts) को भी मापा और पाया कि संयोजन उपचार का कोशिका की ऊर्जा उत्पादन को धीमा करने पर सबसे मजबूत प्रभाव पड़ा, जिससे चीनी की खपत और अपशिष्ट उत्पादों के स्तर में कमी आई जिस पर कैंसर कोशिकाएं आमतौर पर निर्भर करती हैं।
शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि LIAS, कोशिका के ऊर्जा चयापचय और कॉपर के प्रति उसकी संवेदनशीलता को नियंत्रित करके नासोफैंजियल कार्सिनोमा में एक ट्यूमर सप्रेसर (tumor suppressor) के रूप में कार्य करता है। LHPP के साथ परस्पर क्रिया करके, LIAS एक ऐसी मेटाबॉलिक स्थिति बनाए रखने में मदद करता है, जिसे कॉपर-प्रेरक ड्रग द्वारा बाधित करने पर तीव्र कोशिका मृत्यु होती है। अध्ययन बताता है कि कम LIAS स्तर वाले रोगी इस प्रकार के उपचार के प्रति कम प्रतिक्रियाशील हो सकते हैं, जबकि LIAS कार्य को बहाल करना उपचार को अधिक प्रभावी बना सकता है। हालांकि यह कार्य एक स्पष्ट तंत्र प्रदान करता है कि कैसे ये दो प्रोटीन कैंसर वृद्धि और मृत्यु को नियंत्रित करने के लिए एक साथ काम करते हैं, लेखक नोट करते हैं कि उनके बीच की सटीक आणविक बारीकियों को पूरी तरह से समझने और यह निर्धारित करने के लिए कि क्या इस दृष्टिकोण को रोगियों के लिए एक नए उपचार के रूप में अपनाया जा सकता है, आगे के शोध की आवश्यकता है। ये निष्कर्ष कैंसर कोशिकाओं की ऊर्जा प्रणालियों को लक्षित करने के लिए एक नया और आशाजनक कोण प्रदान करते हैं, जो संभावित रूप से एक मेटाबॉलिक कमजोरी को एक घातक भेद्यता (lethal vulnerability) में बदल सकते हैं।
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